Лекция №16.
В тесной взаимосвязи с ноцицептивной системой работает антиноцицептивная система. Ее центром считают ядра среднего мозга( околопроводящее среднее вещество), продолговатый мозг( ядра Гива), через которые по нисходящим путям импульсы передаются в задние рога спинного мозга и регулируют их активность.
Медиаторы – серотонин, норадреналин, главные пептиды( энкефалины – метионин и лейцин, β – эндорфин, динорфин, эндоморфин).
К ним существуют опиоидные рецепторы:
1.1- ого типа – μ – рецепторы
2.2 – ого типа – δ – рецепторы
3.3 – его типа – κ – рецепторы
каждый из этих типов делится на подтипы: κ – 1,2,2; δ – 1, 2; μ – 1,2.
Эти рецепторы расположены в ЦНС на всех этапах проведения боли. Могут быть пре – и постсинаптическими. Возбуждение пресинаптических рецепторов приводит к стабилизации мембран и уменьшению выделения медиаторов боли( они расположены на аксонах нейронов). Возбуждение постсинаптических нейронов( на теле нейрона) приводит к их гиперполяризации и нарушению проведения болевого импульса за счет стабилизации мембраны.
Функционирование опиоидных рецепторов:
· полагают, что все опиоидные пептиды возбуждают свой рецептор через Gi– белок, уменьшая активность аденилатциклазы и уменьшая наработку в клетке цАМФ, что приводит к уменьшению образования ганглиозидов.
· μ и δ – рецепторы сопряжены с калиевыми каналами. При этом их возбуждение ведет к активации калиевых каналов, осуществляется выход калия и гиперполяризация.
· к – рецепторы сопряжены с кальциевыми каналами, и их возбуждение приводит к блокаде кальциевых каналов, что препятствует формированию потенциала действия.
Все опиоидные рецепторы локализованы не только на путях проведения боли, но гораздо шире.
Локализация и функции опиоидных рецепторов:
1.μ – рецепторы. Их эндогенным лигандом является эндорфин. Структуры локализации: таламус, кора, миндалины, околопроводящее серое вещество, задние рога спинного мозга.
Эффекты:
a. супраспинальная анальгезия( центральные структуры головного мозга) и спинальная анальгезия( задние рога спинного мозга)
b. эйфория
c. седативное действие
d. лекарственная зависимость
e. угнетение дыхания
f.усиление моторики кишечника
g. миоз
h. гипотермия
2.δ – рецепторы. Эндогенный медиатор – энкефалины. Локализация: кора больших полушарий, неостриатум, ствол мозга, гипоталамус, задние рога спинного мозга.
Эффекты:
· супраспинальная анальгезия и спинальная анальгезия.
· Гипотермия
· Угнетение дыхания
3.к – рецепторы. Возбуждение этих рецепторов вызывает дисфорию, психотомиметический эффект, анальгезию, миоз, спазм гладких мышц, угнетение дыхания и усиление диуреза.
Все наркотические анальгетики являются экзогенными веществами, имитирующими эффект эндогенных пептидов, оказывающих анальгезирующее действие.
Морфин – основной алкалоид мака снотворного. В молочке этого мака содержится до 10% морфина.
В опии, получаемом из молочка мака снотворного, содержится 2 группы алкалоидов:
· производные фенантрена – морфин, кодеин. Полусинтетическими являются – метилморфин, этилморфин и героин( ацетилированный морфин)
· производные изохинолина – папаверин( не обладает анальгетической активностью, только устраняет спазм гладких мышц) и наркотин( не обладает наркотическими свойствами).
Классификация по сродству к рецепторам:
· полные агонисты – возбуждают все подтипы рецепторов.
oПроизводные фенантрена – морфин, кодеин, метилморфин, промедол( синтетический продукт, наиболее частый заменитель морфина), фентанил, перитрамид
oПроизводные циклогексанола – трамадол( трамал)
· частичный агонист μ – рецепторов и антагонист к – рецепторов – бупренорфин
· агонисты – антагонисты( агонисты к и антагонисты μ) - пентазоцин, буторфанол, напбуфен( все три используют в качестве анальгетиков), налорфин( раньше использовался при отравлениях как антагонист μ - рецепторов)
· полные антагонисты – налоксон( действует коротко 2 – 3 часа, эффект наступает через минуту после введения внутривенно или внутримышечно), налтрексон( можно использовать внутрь, действует 36 часов и более, но в основном используется для лечения опиоидных наркоманий)
морфин – агонист всех подтипов рецепторов( μ>κ=δ). Действует 3 – 4 часа. Эффекты морфина:
1. обезболивающее действие складывается из угнетения проведения боли в центральной части афферентного пути, потенцирует эффект местных анальгетиков, а также изменяет эмоциональные оценки боли и реакции на боль.
Механизм:
a. прямое возбуждение опиатных пре – и постсинаптических рецепторов в задних рогах спинного мозга
b.ро
результатом 1 и 2 компонентов является увеличение порога болевой чувствительности
· возбуждение μ и κ – рецепторов таламуса ведет к нарушению суммации болевых импульсов. А значит в малых дозах морфин лучше устраняет тупую, ноющую боль( где необходим процесс суммации), нежели острую регулярную. В больших дозах подавляет любую боль. Увеличивает порог болевой чувствительности.
· Устраняет вегетативные реакции( при воздействии на таламус)
· Эйфория, успокаивающее действие
2.прочие эффекты морфина
| Угнетающее действие | Стимулирующее действие |
| Анальгезия | Эйфория( за счет воздействия на μ - рецепторы) |
| Седативное | Центр глазодвигательного нерва: миоз – это центральный эффект |
| Угнетение дыхания | Стимуляция центров блуждающего нерва – брадикардия |
| Угнетение дыхательного центра( снижение его чувствительности к оксиду углерода) | Гипоталамические центры – увеличение секреции пролактина, увеличение секреции антидиуретического гормона |
| Кашлевой центр( применяется при сухом кашле) | Триггерная хона рвотного центра |
| Угнетение рвотного центра | |
| Центр терморегуляции( гипотермия) | |
| Снижение продукции гонадотропных гормонов |
3.периферические эффекты
· угнетение перистальтики
· снижение секреции желез желудка
· увеличение тонуса сфинктеров
· увеличение тонуса гладких мышц( бронхи)
морфин и этилморфин являются либераторами гистамина.
Все эти периферические эффекты дают в итоге обстипацию – запор. Эти эффекты можно отнести к побочным.
ПРОМЕДОЛ.
По анальгетической активности уступает морфину в 3 – 4 раза. Используют парентерально и внутрь. Реже вызывает тошноту, рвоту, реже угнетает дыхательный центр, снижает тонус мочеточников( используют при почечной колике), снижают тонус бронхов, все остальные гладкомышечные органы – спазм. Способствует раскрытию шейки матки( можно использовать для обезболивания родов).
ФЕНТАНИЛ.
В 100 – 300 раз сильнее морфина. Действует кратковременно – 20 - 30 минут, применяют внутривенно. Способен повышать тонус скелетных мышц( деревянная грудная клетка), сильнее морфина угнетает дыхательный центр, часто вызывает брадикардию( устраняется атропином). Часто используют для нейролептальгезии( совместное применение фентанила и коротко и сильно действующего нейролептика дроперидола).
Дроперидол + фентанил = таламонал
Таламонал используют при операциях на мозге( не выключается сознание).
БУПРЕНОРФИН.
Оказывает более выраженное действие, чем морфин в 20 – 60 раз, так как он медленно диссоциирует через связи с рецепторами и действует длительно, меньше действуя на ЖКТ. Не повышает давление в желчном пузыре, обладает меньшим наркогенным потенциалом, вследствие чего легче протекает абстиненция. Используют сублингвально или парентерально.
ПЕНТАЗАЦИН.
В 2 – 3 раза слабее морфина, хорошо переносится, но может быть тошнота, рвота, угнетение дыхания. Не вызывает эйфории( не действует на мю - рецепторы), при внутривенном введении повышает давление, вызывает тахикардию, то есть усиливает высвобождение норадреналина периферическими симпатическими нервными волокнами. Может спровоцировать абстинентный синдром( так как антагонист мю - рецепторов)
БУТОРФАНОЛ.
В 5 раз сильнее морфина, но имеет более низкий наркогенный потенциал. Используется у онкогенных больных, при почечных коликах.
НАПОКСАН.
Устраняет все эффекты морфина. Применяется только при отравлении( конкурентный антагонист). Может быть абстинентный синдром( преципитированный, то есть вызванный) у морфиниста. Действует 2 – 4 часа, используют парентерально.
НАПРИКСОН.
В 2 раза активнее налоксана. Действует 24 – 48 часов, применяют энтерально. Чаще для лечения наркомании, чем как средство скорой помощи при отравлениях.
Лекция № 17.
Психотропные средства.
1952 г. – был открыт первый нейролептик в лаборатории Лабали.
Основные группы психотропных лекарственных средств
1. нейролептики( антипсихотические). Применяются при грубых расстройствах психики. Их основное свойство – способность устранять бред и галлюцинации( продуктивную симптоматику), а также обладают психоседативным действием
2. транквилизаторы( анксиолитики). Применяются при «пограничных» расстройствах психики. Устраняют тревогу, страх, внутреннее напряжение, излишнюю эмоциональную насыщенность, а также обладают психоседативным действием
3. антидепрессанты. Устраняют депрессию или патологически сниженное настроение. Иначе это называется тимолептическое действие( то есть повышающее настроение). Также обладают психоседативным или психостимулирующим действием
4. нормотимические средства. Применяют для лечения маний( вариантов маниакально – депрессивного синдрома). В основном являются препаратами лития.
5. психостимуляторы. Повышают уровень умственной и/или физической работоспособности. Временно отодвигают наступление утомления и потребность во сне, истощение.