ИАПФ устраняют избыточную активацию тканевой и плазменной РАС.
Механизм антигипертензивного действия ИАПФ
1. ослабление эффектов плазменной РАС
· уменьшение образования ангиотензина 2 в плазме, что ведет к снижению ОПС
· уменьшение высвобождения альдостерона, что приводит к выведению натрия и воды, задержке калия
· снижение секреции катехоламинов, стимулированной ангиотензином2
2. Вторым эффектом АСЕ является то, что он способствует распаду брадикинина. ИАПФ уменьшает распад брадикинина, который участвует в расширении артерий и артериол.
3. все ИАПФ способствуют синтезу простагландинов эндотелием сосудистой стенки, в том числе простациклина, которые обладают сосудорасширяющим действием
Эти же гемодинамические механизмы разгружают сердце, расширяя артерии, тем самым, уменьшая постнагрузку.
Усиленное образование простагландинов способствует расширению вен, то есть уменьшается венозный возврат( преднагрузка), что тоже разгружает сердце.
Задержка калия тоже благоприятна при сердечной недостаточности.
То есть ИАПФ используются не только для лечения гипертонической болезни, но и сердечной недостаточности. Этому же, а также уменьшению повреждающего действия повышенного давления на почки, мозг, сердце, способствует уменьшение активности тканевой РАС:
· в сосудах уменьшение гипертрофии и гиперплазии мышечного слоя, что приводит к снижению ее чувствительности к сосудосуживающим агентам
· в сердце задерживается калий, магний при длительном применении; устраняется гипертрофия левого желудочка
· снижение центрального симпатического тонуса
· предотвращение клубочковой гипертензии в почках
Преимущества ИАПФ:
1. эффективны при артериальной гипертензии, резистентной к препаратам средней силы действия( бета – блокаторы, диуретики)
2. не снижают коронарный и мозговой кровоток
3. не увеличивают, а даже снижают ОЦК
4. не оказывают негативного влияния на метаболические процессы( в отличие от диуретиков, особенно тиазидовых, и бета - блокаторов)
5. не задерживают мочевую кислоту
6. устраняют побочные эффекты диуретиков на электролитный обмен( кроме калийсберегающих)
7. не характерен синдром отдачи
8. возможна комбинация с другими антигипертензивными препаратами, с усилением их активности
9. отсутствуют центральные эффекты( головокружение, усталость, снижение работоспособности)
10. при длительном применении привыкание развивается медленно
Причина привыкания: ангиотензин2 из ангиотензина 1 может образовываться как под действием АСЕ, так и под действием других ферментов( химаза)
Показания к применению:
· для лечения гипертонической болезни с высоким уровнем ренина. Но эффективны и при низком уровне ренина в плазме
· для купирования криза: каптоприл сублингвально
· для лечения сердечной недостаточности, в том числе постинфарктной
· диабетическая нефропатия( расширение приводящей и в большей степени отводящей артериол, что приводит к устранению клубочковой гипертензии)
Побочные эффекты:
1. сухой кашель( 5 – 10%). Причина его – нарушение инактивации брадикинина и простагландина в легких
2. аллергические реакции( зуд, ангионевротический отек). Причина в увеличении концентрации брадикинина. Особенно характерен для каптоприла
3. гиперкалиемия( после 2 – 3 месяцев лечения)
4. нейтропения
5. противопоказаны беременным, поскольку нарушается развитие плода, возможна даже его гибель
Фармакокинетика ИАПФ
1. ИАПФ, содержащие SH – группу - каптоприл. Оказывают прямое угнетающее действие на АСЕ. Подвергается метаболизму в печени, выводится в виде метаболитов. Применяют внутрь, сублингвально.
2. второе поколение – перидоприл, эналоприл, рамиприл. Все эти препараты пролекарства. Превращаются в активную форму, метаболизируясь в печени.
Пролекарством не является только лизиноприл. Вводится внутривенно, не метаболизирует в печени, выводится почками в неизменном виде.
Вазотек – метаболит эналоприла, можно использовать внутривенно.
Лекция №26.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Наиболее надежны, так как влияют на конечные этапы. ИАПФ блокируют АПФ, но не выключают другие пути синтеза ангиотензина2(например, химазу сердца).
Блокаторы рецепторов являются активными пролекарствами, то есть сами блокируют рецепторы, и продукты их метаболизма также обладают блокирующим действием, причем более сильным.
Максимальный эффект наблюдается при применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов через 3 – 6 недель. Применяется внутрь по одной таблетке в сутки( действует 24 часа).
Побочные эффекты:
1. головокружение
2. тахикардия
3. гиперкалиемия
4. кашель – но реже, так как эти препараты не нарушают инактивацию брадикинина
Вазодилататоры – средства миотропного действия.
Являются блокаторами кальциевых каналов. По типу блокируемых каналов делятся на:
· блокаторы открытых кальциевых каналов сердца
· блокаторы закрытых кальциевых каналов гладких мышц сосудов
· блокаторы, действующие на оба подтипа каналов
Для лечения гипертонии используют все три подгруппы.
Механизм действия:
1. уменьшение МОК
2. снижение тонуса сосудов( преимущественно артерий)
Для производных 1, 4 – дигидропиридина имеется еще и снижение агрегации тромбоцитов.
Нифедипин – 1 поколение
Амлодипин, исрадипин – 2 поколение.
Преимущества вазодилататоров:
· метаболически нейтральны, то есть не вызывают нарушений обменов липидов, углеводов и т. д.
· не вызывают депрессии
· вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, так как уменьшают постнагрузку
· улучшают коронарный кровоток
· не ухудшают периферическое кровообращение
· не повышают тонус бронхов
Применение
1. в основном для курсового лечения
2. нифедипин – сублингвально для купирования гипертонического криза
3. лечение аритмий, ИБС
4. при нарушении мозгового кровообращения
Побочные эффекты
1. головная боль
2. приливы
3. отеки стоп и лодыжек
4. брадикардия( верапамил)
5. тахикардия( нифедипин)
6. запоры
7. сердечная недостаточность
комбинированные лекарственные препараты для лечения гипертонической болезни.
Рациональными являются следующие комбинации:
· диуретики + β – блокаторы. Обладают потенцированным синергизмом
· диуретики( чаще тиазидовые, но не калийсберегающие) + ИАПФ. ИАПФ уменьшают потерю калия организмом, которую вызывают тиазиды, а диуретики, в свою очередь, устраняют избыток жидкости, который вызывают ИАПФ. Часто используется комбинация при лечении гипертонической болезни, сочетающейся с сердечной недостаточностью.
· β – блокаторы + блокаторы кальциевых каналов( дигидропиридинового ряда). β – блокаторы устраняют тахикардию и симпатическую активацию, которую рефлекторно вызывают блокаторы кальциевых каналов( нифедипин). Блокаторы кальциевых каналов препятствуют вазоконстрикции и нарушают периферическое кровообращение, которое вызывают β – блокаторы. Часто применяют при гипертонической болезни и ИБС, осторожно при сердечной недостаточности
· β – блокаторы + α – блокаторы
· все миотропные средства( кроме верапамила) + β – блокаторы
Практически все антигипертензивные средства сочетаются с диуретиками, при правильном подборе.
Нежелательными являются следующие комбинации:
· ИАПФ + β – блокаторы. Эффект совместного применения меньше, чем при монотерапии ими, так как бета – блокаторы снижают секрецию ренина
· ИАПФ + калийсберегающие диуретики, так как вызывают гиперкалиемию
· Верапамил + α – блокаторы, так как любые миотропные вещества вызывают рефлекторную тахикардию
· Верапамил + β – блокаторы, приводят к брадикардии
· НПВС + ИАПФ. НПВС уменьшают эффект ИАПФ за счет снижения продукции простагландинов.
Средства для купирования гипертонического криза
1. натрий нитропруссид внутривенно. Действует на сосуды, в большей степени на вены
2. диазоксид внутривенно. Эффект наступает быстро, необходимо осторожно применять больным сахарным диабетом и сердечной недостаточностью
3. нифедипин – сублингвально. Эффект наступает через 5 – 10 секунд
4. фентоламин – для купирования криза, вызванного феохромоцитомой
5. лабетолол – внутривенно
6. каптоприл – сублингвально или внутривенно на фоне сердечной недостаточности
7. фуросемид - внутривенно
Антиангинальные средства.
Применяют в основном при ИБС и грудной жабе. Они устраняют диспропорцию между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.
Клинические формы ИБС:
· стенокардия
· инфаркт миокарда
· коронарный кардиосклероз
10% причин коронарного спазма – вазоспастическая сердечная недостаточность Принц – Металла.
Антиангинальные средства снижают потребность сердца в кислороде, увеличивают доставку кислорода в сердце. К основным антиангинальным препаратам относят:
1. нитраты
2. блокаторы кальциевых каналов
3. β – блокаторы
Основные препараты – препараты миотропного действия, так как коронарный кровоток определяется местными факторами. Артериальное давление в основном зависит от системных факторов( тонус сосудодвигательного центра, тонус симпатической нервной системы).
Нитраты.
К ним относят:
· нитроглицерин и его производные – нитрон форте, нитродерм, сустак форте, мазь нитроглицерина, тринитролат
· препараты изосорбида динитрата
· препараты изосорбида мононитрат
· нитратоподобные соединения – сидиофарм
Механизм действия
Органические нитраты являются пролекарством, которые могут вызывать расширение сосудов только после биотрансформации с образованием NO. Процесс динитрозирования осуществляются в результате взаимодействия нитратов с SH – группами эндогенных нитратных рецепторов, роль которых в эндотелиальной стенке выполняют восстановленный глютатион или цистеин.