ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕГКИМИ.
Выводятся газообразные лекарства (наркоз), жидкости (спирт), частично камфора.
Лекция №4.
ФАКРМАКОДИНАМИКА.
Фармакодинамика – это раздел фармакологии, изучающий механизмы и эффект действия лекарств.
Виды действия лекарств:
1. прямое и косвенное. *: сердечные гликозиды – прямо действуют на сердце, косвенно – на почки. Самая большая частая разновидность косвенного действия – рефлекторное.
2. местное и резорбтивное. *: горчичник
3. главное и побочное. Побочные эффекты, которые наблюдаются при действии препарата в терапевтических дозах, обусловлены широким спектром действия препарата.
Побочное действие в диапазоне терапевтических доз при изменении условий может стать главным.
4. токсическое действие. Проявляется в диапазоне доз, превышающих терапевтическую. Токсическое действие, ни при каких условиях не может стать главным.
5. элективное( то есть избирательное). Вид действия, к которому стремятся фармакологи. Обусловлено избирательным взаимодействием с циторецептором; реже обусловлено избирательным накоплением препарата в каком – либо органе. *: наркозные вещества избирательно накапливаются в ЦНС – в 2 и более раз большая концентрация чем в крови. Это обусловлено сродством наркоза к фосфолипидам ткани мозга.
Побочное действие лекарственных препаратов.
Встречаются в 10 –20% случаев применения лекарственных средств.
0,5 – 5% из встречающихся побочных эффектов требуют госпитализации.
Классификация побочных эффектов:
1. побочные реакции, связанные с фармакологическим эффектами препаратов: адреналин – подробнее смотри лекцию №3.
2. токсические осложнения( проявляются в дозах, превышающих терапевтическую дозу).
Для количественного определения выраженности этих эффектов существует понятие – широта терапевтического действияили индекс терапевтическогодействия – это диапазон между дозами, оказывающими терапевтическое действие и токсическое действие. Чем этот диапазон шире, тем более безопасен препарат.
*: с узкой широтой терапевтического действия: аминогликозиды( антибиотики), чьим побочным эффектом является нефротоксичность( наблюдается у 26% больных); цитостатики( у 100% вызывают токсический эффект, действуя прежде всего на быстроделящиеся клетки).
3. нарушение иммунобиологических свойств организма:
· подавление нормальной микрофлоры кишечника( дисбактериозы, кандидозы)
· подавление иммунитета( глюкокортикоиды, иммунодепресанты).
4. аллергические реакции, протекающие по типу ГНТ или ГЗТ. Смотри сенсибилизацию. Отличием от первых трех видов – не дозозависимость.
5. идиосинкразия – необычная, нетипичная реакция на лекарственные препараты, обусловленная генетическими аномалиями, чаще всего ферментов, участвующих в биотрансформации данного лекарственного препарата. Реже – генетическими аномалиями, каких – либо физиологических систем.
Ферментопатии могут быть явными или скрытыми. Чаще они скрытые.
Скрытые Ферментопатии.
- Дефект псевдохолинэстеразы. Этот фермент обезвреживает лекарственные средства, являющиеся сложными эфирами. При применении таких препаратов эффект может быть очень выражен. Препарат дитилин – миорелаксант. При дефекте псевдохолинэстеразы его действие пролонгируется до двух часов, вследствие чего расслабляется также дыхательная мускулатура и наступает смерть.
Новокаин может привести к падению давления, ганглиоблокирующему эффекту.
- Недостаточность глюкозо – 6 – фосфатдегидрогеназы. Сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов( глютатион - редуктазы). Поэтому применение лекарств, являющихся сильными окислителями( противомалярийные средства, парацетамол, викасол, левомицетин), влечет гемолиз эритроцитов. Так как восстановленный глютатион – важный фактор, обеспечивающий сохранность эритроцитов.
- Недостаточность ацетилтрансферразы. Нарушается ацетилирование лекарств, которые обезвреживаются этим путем( сульфаниламиды, апрессин, изониазид). Таких больных называют медленными ацетиляторами. У них побочные эффекты выражены в волчаночном синдроме.
Явные Ферментопатии.
- Недостаточность каталазы – замедлен распад перекиси, в результате наблюдается изъязвление десен, выпадение зубов, гангрена зубов. Ярко выражены эффекты в период полового созревания, в период половой зрелости симптомы исчезают. Но сохраняется гиперчувствительность к этиловому спирту( но к метиловому спирту меньшая чувствительность, чем у обычных людей).
Генетически обусловленный дефект мембран саркоплазматического ретикулума. Очень велика опасность применения наркозов, нейролептиков и психотропных веществ. При применении данных препаратов возникает злокачественная гипертермия.
Больной имеет мелкую переднюю камеру глаза, поэтому применение атропина ведет к приступу глаукомы.
6. синдром отдачи. Возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее.
*: барбитураты подавляют быструю фазу сна.
При резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия.
7. синдром отмены.
*: глюкокортикоиды( собственные глюкокортикоиды перестают нарабатываться в нормальном количестве). При резкой их отмене возникает острая надпочечниковая недостаточность.
Элективное действие лекарств.
Самое желательное для фармакологов. Лекарственные вещества могут действовать на различные мишени – препарат диакарб( диуретик) действует на фермент карбоангидразу, ингибируя ее.
Омепразол( омез) – ингибитор протоновых насосов, применяется для лечения язвенной болезни.
Антидепрессанты ингибируют МАО, повышая уровень серотонина и норадреналина в крови.
Сердечные гликозиды действуют на транспортные системы – К|Na- АТФ –аза.
Ген – мишень для лекарственного препарата. Задача фармакологии будущего.
Рецепторы.
1. рецепторы, связанные с ионными каналами( в рецептор – управляемых каналах). Лекарство взаимодействует с рецептором на внешней стороне цитоплазматической мембраны, прямо непосредственно регулируя проницаемость канала.
*: ГАМК. Связан с хлорным каналом. При его действии канал открывается, хлор закачивается в клетку, возникает гиперполяризация и, следовательно, торможение.
Так работают Н – холинорецепторы( возбуждаются никотином). Подобно никотину работают возбуждающие аминокислоты( ВАК).
2. рецепторы протеинкиназы. Оказывает прямое влияние на активность эффекторного фермента. В качестве фермента – рецептора выступает тирозинкиназа, которая регулирует фосфорилирование белков.
Так работают инсулиновые рецепторы, рецепторов факторов роста( ТрФР).
3. рецепторы, сопряженные с эффектором через систему G – белков и вторичных мессенджеров. Это медленные рецепторы.
Данные рецепторы осуществляют опосредованное регулирование эффектора. Регулируют через систему G – белков работу ионных каналов, или наработку вторичных посредников.
Если рецептор связан через GS– белок, то возбуждение рецептора приведет к накоплению в клетке цАМФ. Так работают адренорецепторы, дофаминовые, Н2 – гистаминовые,А2 – аденозиновые, серотониновые.
Если рецептор связан с аденилатциклазой через Gi– белок, то количество цАМФ в клетке уменьшается. Так работают α2 – адренорецепторы, 5НТ1 – гидрокситриптофановые, опиатные, α1 – аденозиновые.
Рецептор, связанный через Gq– белок. Активация фосфолипазы( чаще всего С), которая разрушает мембраны с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерида, которые являются вторичными мессенджерами.
ДАГ активирует протеинкиназу С, что приводит к выбросу гормонов, медиаторов. Так работают α1, Н1,2, вазопрессиновые, ангиотензиногеновые.
4. Рецепторы, которые регулируют транскрипцию генов. Характерен для липотропных средств. Рецепторы расположены внутри клетки, то есть лекарственное вещество должно пройти в клетку, чтобы провзаимодействовать с рецептором. Далее этот комплекс проникает в ядро и, воздействуя на определенные участки генов, способствует наработке определенных белков( стероидных гормонов, гормонов щитовидной железы).
Этот вид рецепторов отличается от первых четырех по ряду признаков:
· Внутриклеточные рецепторы
· Лекарства, взаимодействующие с ними, обладают большим латентным периодом.
· Эффект сохраняется долго после отмены препарата.
Те лекарственные средства, которые обладают сродством( аффинитетом) к рецептору и вызывают изменение функции( то есть обладают внутренней активностью), называются агонистами.
Те вещества, которые обладают аффинитетом, но не обладают внутренней активностью, называют антагонистами.
Если лекарство вызывает эффект меньший, чем полный агонист, то его называют частичным агонистом.
Полный агонист – лекарственное вещество, вызывающее максимально возможный эффект.
Если существует несколько подтипов рецепторов( например к опиатам – М и К), то вещество, которое к одному из рецепторов является агонистом, а к другому подтипу рецепторов – антагонистом, то его так и называют агонист– антагонист( например пентазоцин).
Эффекты, наблюдаемые при повторном применении лекарственных средств:
1. привыкание.
Механизмы, на которых толерантность может развиться:
· на уровне фармакокинетики( например при всасывании мышьяка)
· за счет индукции ферментов печени( метаболическая толерантность). Ей обладают все вещества – индукторы.
· На уровне фармакодинамики:
- За счет уменьшения чувствительности рецепторов – десенситизации
- За счет уменьшения количества рецепторов(down - регуляция). Характерна для миметиков.