- Уменьшение выделения эндогенных медиаторов
- Компенсаторное повышение физиологических функций. Например, для снижения артериального давления применяют вазодилататоры. Влечет за собой обязательный тахикардический эффект, то есть лекарство оказалось бесполезным в новых физиологических условиях.
2. Тахифилаксия( быстрое привыкание). Например, при форсированном вводе эфедрина. Он усиливает выброс запасов адреналина, поэтому при повторном введении через короткий промежуток времени эффект эфедрина будет значительно меньше, так как его запасы истощаются, а новые не успевают нарабатываться.
3. пристрастие. Возникает к психотропным лекарственным средствам( морфин, кокаин, героин, каннабиоиды, алкоголь, кофеин). Возникает лекарственная зависимость. Большинство из этих препаратов вызывает полную триаду:
· психическая зависимость – желание повторного приема лекарственного препарата с целью воспроизведения состояния эйфории. Эйфория – беспричинно повышенное настроение, эмоциональность. Именно она основа для желания повторного приема лекарств.
· Физическая зависимость – данный лекарственный препарат вмешивается в обмен биогенных аминов и вызывает нарушение этого обмена, то есть это вещества регулирующего типа( они подстраивают обмен под себя). Критерием формирования физической зависимости является абстинентный синдром. Это синдром лишения, который проявляется различными вегетативными расстройствами( перепады давления, боли в сердце, потливость, мышечные боли, суставные боли). Физическая зависимость более тяжелая степень зависимости от лекарственного препарата.
· Толерантность – устойчивость. Это физиологическая реакция организма на вторжение ксенобиотика. Механизмы толерантности к этому препарату могут быть различными( индукция ферментов печени, изменение чувствительности рецепторов, изменение медиаторного обмена). Толерантность формируется параллельно с пристрастием.
Не все психотропные лекарственные препараты вызывают полную триаду. Некоторые вещества формируют психическую зависимость – каннабиоиды( план, анаша, марихуана). Отмена таких препаратов будет сопряжена только с изменением настроения – депрессия, агрессия, тревожность.
4. кумуляция. Это явление, которое включает два подвида:
· материальная – при повторном применении препарата накапливается сам препарат
· функциональная – накапливается эффект препарата, а его самого уже нет.
Механизмы материальной кумуляции:
· высокая степень связывания с белками( кровяное депо)
· энтерогепатическая циркуляция
· кумуляции способствует нарушение функций печени, почек, обезвоживание и другие.
Если вещество обладает такими эффектами, то существуют специальные схемы дозирования: последующие дозы повторного приема называются ПОДДЕРЖИВАЮЩИМИ и как правило равны КВОТЕ ЭЛИМИНАЦИИ( количество препарата, выделившегося за сутки).
Механизмы функциональной кумуляции.
Она в основном характеризуется для препаратов, действующих на ЦНС. *: белая горячка – это алкогольный психоз в тот момент, когда алкоголь выводится из организма или его уже нет.
*: норадреналин вводят при острой гипотонии в вену. Сначала вводят струйно, а когда давление нормализуется, переходят на капельный вид. Норадреналин разрушается в течение нескольких минут( то есть сохраняется эффект предыдущего введения).
5. сенсибилизация – аллергическая реакция на повторный прием препарата. Эта реакция недозозависима, ее трудно предсказать. Нужно делать пробы. Аллергические реакции по 4 типам.
ГНТ. Связан с продукцией IgE, происходит дегрануляция тучных клеток, высвобождаются БАВ: гистамин, серотонин. Вызывается бронхоспазм, кожные сыпи, анафилактический шок( крайняя степень). Возникает на антибиотики, сульфаниламиды, анальгин.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ И ЦИТОЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ. Обусловлен образованием IgG, IgM и реакцией комплемента. Возникает на сульфаниламиды, барбитураты. Проявления – гранулоцито – тромбоцитопении, гемолитическая анемия.
НАРУШЕНИЕ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА. Образуются иммунные комплексы, которые фиксируются на различные органы. Вызываются артриты, невриты, миокардиты, гепатиты.
ГЗТ. ОТСРОЧЕННАЯ АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ. Проявления – сывороточная болезнь, кожные дерматиты.
Профилактика – анамнез, пробы invitro.
Эффекты, возникающие при совместном применении лекарственных препаратов.
1. явление синергизма
2. явление антагонизма
Синергизм.
Когда два лекарственных препарата действуют в одном направлении.
Синергизм может быть суммированным и потенцируемым. При суммированном эффект совместного применения – сумма. Смысл этого синергизма – назначают два препарата, один из которых действует быстрее, а другой дольше. Оба препарата обладают разными побочными эффектами( в половину уменьшаем побочный эффект). При суммированном синергизме назначают препарат из одной группы и с одинаковым механизмом.
При потенцированном синергизме эффект больше чем просто сумма. Характерен для препаратов из разных фармакологических групп и с разными механизмами. Механизмы потенцируемого синергизма могут быть реализованы как на уровне фармакокинетики двух препаратов, так и на уровне фармакодинамики.
На уровне фармакокинетики:
· на уровне всасывания
· на уровне антикоагулянты и могут сильно повысить их эффект
· на уровне биотрансформации
· на уровне выделения распределения, НПВС вытесняют из связи с белками– пролонгирование эффекта пенициллина( пенициллин + пробеницид, этамид)
На уровне фармакодинамики:
Лечение артериальной гипертензии - никогда не применяют один лекарственный препарат. Назначают сосудорасширяющие + мочегонные или сосудорасширяющие + β – блокаторы( замедляют работу сердца).
Антагонизм.
Два лекарственных препарата при совместном применении уменьшают эффекты друг друга.
Практическая значимость:
· использование при отравлении лекарственными препаратами;
· для устранения побочных эффектов.
Во всех остальных случаях стараются избегать этого явления.
Разновидности антагонизма:
1. физический или механический- один препарат сорбирует на себе другой ,не вступая в химическую реакцию *:активированный уголь + алкалоиды.
2. химический -два вещества вступают в химическую реакцию с образованием нетоксического соединения *:KMnO4+алкалоиды( морфин, атропин)=окисление; или I2+тиосульфат Na=KI-не опасен
3. физиологический( функциональный)
· Прямой- два вещества действуют на один орган-мишень, чаще он бывает конкурентным. Конкурентный- это когда на один рецептор действуют два вещества, один из них обладает внутренней активностью, а второй не обладает (агонист-антагонист).*:морфин (агонист)-налоксон(антагонист).Среди примеров конкурентного антагонизма может встречаться односторонний конкурентный антагонизм *:атропин (м-блокатор) и мускарин(м-миметик)-один из них более сильный конкурент; как правило, блокаторы обладают большим сродством к рецепторам.
· Косвенный – два препарата вызывают противоположные эффекты, действуя, например, на разные физиологические системы; *:ацетилхолин приводит к брадикардии, а адреналин и норадреналин- к тахикардии. Такие явления практически не применяют.
Синергоантагонизм.
Два препарата в отношении одного эффекта являются синергистами, а другого антагонистами.
*: адреналин действует на альфа – рецептор( сужение сосудов) и на бета – рецептор( расширение сосудов).
Если вводим альфа – блокатор, тогда усиливается эффект бета – рецептора – очень сильное расширение сосудов.
Лекция №5
Частная фармакология.
Синаптотпропные( медиаторные) средства.
Влияют на функции периферической нервной системы.
Периферическая нервная система делится на афферентную( к ЦНС; адсорбирующие, раздражающие, вяжущие средства) и эфферентную( на нее действуют синаптотропные средства, влияющие на передачу возбуждения из ЦНС к периферии).
Эфферентная нервная система.
1. соматическая
2. вегетативная:
· симпатическая
· парасимпатическая
Двигательное (соматическое) волокно нейронное, синапс в месте контакта нервного волокна со скелетной мышцей.
Симпатическая и парасимпатическая отличаются (это двухнейронные пути):
1. место выхода:
· симпатические от 2 шейного до 4 поясничного
· парасимпатические – продолговатый и средний мозг, от крестцового отдела иннервируются органы малого таза
2. физиологические отличия – изменение функции органов противоположно:
· СНС готовит органы к работе
· ПНС – работа в покое: переваривание пищи, усиление перистальтики, повышение интенсивности синтетических процессов
По характеру медиатора все волокна делятся на:
1. холинэргические( медиатор ацетилхолин)
2. адренергические( медиатор норадреналин)
холинергические волокна:
· двигательное волокно и нервно – мышечный синапс
· преганглионарное волокно симпатической нервной системы и парасимпатической и их синапсы в ганглиях
· парасимпатическое постганглионарное волокно и синапсы на исполнительном органе, который получает парасимпатическую иннервацию
· симпатические, но холинергические волокна – это волокна, иннервирующие мозговой слой надпочечников и сосуды скелетной мускулатуры, потовые железы
· в ЦНС( смотри Харкевича типы рецепторов)
адренергические волокна:
· постганглионарные волокна симпатики, за исключением симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, мозговой слой надпочечников, сосуды скелетной мускулатуры и синапсы на исполнительных органах, получающих симпатическую иннервацию
· ЦНС
Все лекарственные средства делятся на 2 большие группы:
1. вещества, действующие в адренергических синапсах
2. вещества, действующие в холинергических синапсах