СЕРДЦЕ.
I. Антиангинальное действие – противоишемический эффект обусловлен тем, что β – блокаторы блокируя β1 – рецепторы, уменьшают его работу и энергетические траты, то есть снижают потребность сердца в кислороде, но при этом блокируя β2 – рецепторы ухудшают коронарный кровоток, что нежелательно.
Обладают антиоксидантным действием.
Обладают антиагрегантным действием – за счет способности усиливать секрецию простациклина из эндотелия сосудистой стенки.
Перераспределяют кровоток из здоровых областей в ишемизированные.
Все это находит применение при лечении стенокардии напряжения.
Если назначить анаприлин при стенокардии вазоспастической – мы ухудшим ситуацию за счет спазма.
Блок β1 – рецепторов проводящей системы сердца. Препарат снижает возбудимость, проводимость и автоматизм, что может быть использовано для лечения аритмий, вызванных повышенной чувствительностью сердца к катехоламинам (при тиреотоксикозе, наркозе фторотаном, отравлении сердечными гликозидами). Очень опасны при блокадах
Механизм гипотензивного действия β – блокаторов.
1. блок β1 – рецепторов сердца, следовательно, уменьшение минутного и ударного объемов
поэтому данная группа наиболее эффективна при гиперкинетической гипертонии (при которой играет роль увеличенная работа сердца). У больных, как правило, повышено систолическое давление.
2. Блок β1 β2 – рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек, что приводит к уменьшению секреции ренина, что приводит к уменьшению образования ангиотензина2, который суживает сосуды, уменьшая при этом ОЦК. Эффективно и при почечной гипертонии, и при гиперкинетической.
3. влияние на величину артериального давления β – блокаторов в разные сроки их применения. В первые дни их применения наблюдается и превалирует блок β2 – рецепторов сосудов коронарных, скелетных мышц, которые на выключение рецепторов реагируют сужением, благодарячему общее периферическое сопротивление возрастает, но артериальное давление падает. При недельном и более курсе лечения общее периферическое сопротивление тоже снижается (вместе со снижением ОЦК и МОК), за счет превалирования в общей картине снижения артериального давления влияния на сердце, уменьшение секреции ренина, а также за счет способности β – блокаторов стимулировать выработку эндотелием сосудов простациклина (мощный вазодилататор и антиагрегант).
4. для липотропных препаратов (анаприлин) важно их действие на ЦНС – седативное (уменьшение эмоциональной реакции).
Показания к применению.
1. спазм периферических сосудов( болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит – особенно у курильщиков, так как идет нарушение кровоснабжения)
2. при плохо заживающих трофических язвах
3. при дегенеративных изменениях роговицы
4. для лечения глаукомы (в основном используют тимолол)
5. анаприлин применяют как дневной «транквилизатор». Для всех гипертоников полезно назначать его для устранения эмоциональной составляющей.
Побочные эффекты.
Особенно характерны для неселективных и обусловлены их широким спектром действия. Как правило, ненужные эффекты на β2 – рецепторы.
· Уменьшение ритма сердечных сокращений
· Уменьшение сократимости – отрицательный инотропный эффект (отрицательный эффект при сердечно – сосудистой недостаточности). Препараты выбора: средства с внутренней адрено – или симпатомиметической активностью.
· Блок β2 – рецепторов в гладких мышцах бронхов (спазм), сосудах сердца, скелетных мышц (уменьшение коронарного, периферического кровообращения)
· β2 - блокаторы опасны для беременных (усиливают сокращение беременной матки и создают угрозу выкидыша)
· влияние на обмен: липидный – блок β2 – рецепторов ведет к накоплению в крови атерогенных липидов (ТАГ, ЛПНП); углеводный – тормозит распад гликогена в печени, скелетных мышцах, что приводит к уменьшению уровня глюкозы в крови. При этом устраняет компенсаторную тахикардию на гипогликемию.
· Синдром «отмены». Происходит по механизму up – регуляции. Нельзя отменять препарат сразу. Иначе может привести к инфаркту.
Лекция №8.
Симпатолитики.
Это вещества пресинаптического действия( в названиях нет букв).
Их эффект устраняет влияние на все органы симпатической нервной системы независимо от типа рецепторов, то есть химическая денервация.
Представители – октадин, резерпин, метилДОФА.
Особенности этих препаратов:
1. действуют на все органы с симпатической иннервацией
2. адренорецепторы не затрагиваются и при денервации их чувствительность на эндогенные катехоламины (адреналин, норадреналин) и экзогенные адреномиметики прямого типа действия повышена.
3. на фоне действия симпатолитиков эффект непрямых адреномиметиков (эфедрин) ослабляется.
Механизм действия симпатолитиков.
Сводится к истощению запасов норадреналина во всех органах с симпатической иннервацией.
Октадин делает так: он неполярен, то есть захватывается нервным окончанием (теми же транспортными системами, что и норадреналин) и как бы оставляет норадреналин в синаптической щели (нарушает возврат норадреналина в окончание). Далее октадин вытесняет норадреналин из гранул. На активность МАО препарат не влияет. Поэтому свободный норадреналин, который появился, внутри клетки разрушается МАО. В итоге запасы истощаются, гранулы заняты МАО. С учетом того, что октадин занимает транспортные системы норадреналина и задерживает норадреналин в синаптической щели, в первые минуты или час после введения наблюдается повышение артериального давления и тахикардия.
Резерпин работает так: является липотропным препаратом, то есть легко попадает в симпатические нервные окончания и нарушает только везикулярный захват норадреналина. Тоже способен заменять норадреналин в везикулах. У резерпина первичной гипертензивной фазы нет.
ОСНОВНОЕ ПОКАЗАНИЕ К ПРИМЕНЕНИЮ – лечение артериальной гипертензии.
Октадин очень сильное средство (применяют только в стационаре). Лечат тяжелую стадию гипертонической болезни.
Резерпин – лечат легкую стадию. Купировать криз нельзя. Максимальный эффект на 5 – 7 день.
Отличия между октадином и резерпином.
1. октадин не обладает центральным действием. У резерпина есть центральное действие – слабый нейролептик, седативное. Истощает запасы норадреналина и серотонина в ЦНС. При длительном применении возможна депрессия.
2. октадин вызывает ортостатический коллапс, так как расширяет артерии и вены, и симпатические рефлексы, участвующие в перераспределении крови.
3. у октадина возможно первичное повышение артериального давления (на час не более).
Механизм понижения давления обусловлен:
· брадикардией
· понижением общего периферического сопротивления
· снижением МОК
Побочные эффекты.
Обусловлены тем, что превалирует парасимпатика над всеми органами. Это брадикардия, усиление перистальтики ЖКТ, усиление секреции всех желез, бронхоспазм, бронхорея, слюнотечение, боль околоушных желез, повышение тонуса всех гладкомышечных органов.
Вещества, действующие в холинергическом синапсе.
Холинергические синапсы представлены более широко.
Работа холинергического синапса.
Медиатор – ацетилхолин. Ацетилхолин синтезируется во всех нервных окончаниях( холинергических) из аминоспирта холина и предварительно активированного ацетата – ацилКоА под действием фермента – ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолин синтезируется в везикулах нервных окончаний. Эти везикулы увеличиваются в размерах, подходя к пресинаптической мембране. Большие содержат готовый ацетилхолин.
Ацетилхолин, выделившийся в синаптическую щель, взаимодействует с холинорецепторами на постсинаптической мембране.
Рецепторы делятся на:
1. м – холинорецепторы( возбуждаются алкалоидом из мухомора – мускарином и блокируется алкалоидом атропином)
2. н – холинорецепторы( возбуждаются малыми дозами никотина и блокируются большими дозами никотина).
Н – холинорецепторы – на скелетной мускулатуре( Нм - холинорецепторы), в ганглиях( Нн - холинорецепторы). На исполнительных органах парасимпатики – М – холинорецепторы.
М – холинорецепторы делятся на 3 подтипа: М1, М2, М3.
М1 – локализованы в ЦНС и их возбуждение – кратковременная память. В вегетативных ганглиях( модулирующая роль) париетальных клеток желудка.
М2 – их возбуждение связано с торможением функции любого органа, на котором они расположены( в основном сердце).
М3 – расположены в гладких мышцах и железах. Все эффекты, связанные с их возбуждением – связаны с усилением функции органов( но сфинктеры расслабляются). Железы усиливают секрецию.
Механизм функционирования М – рецепторов.
М1 и М3 – рецепторы через Gq – белок связаны с фосфолипазой С, то есть при их возбуждении идет наработка инозитолтрифосфата и диацилглицерина, следовательно идет повышение концентрации свободного кальция, то есть повышается тонус мышц.
М2 – связаны через Gi– белок с аденилатциклазой или ионными каналами. Их возбуждение приведет к уменьшению активности аденилатциклазы, повышению проводимости, что приводит к выходу калия из клетки, то есть возникает гиперполяризация, и как следствие снижение функции.
Н – холинорецепторы не разделены на подтипы, а по локализации делятся на:
1. никотиновые мышечного типа( Нм). Находятся на скелетных мышцах
2. нейронального типа( Нн). Локализация: в ганглиях( как симпатики, так и парасимпатики) – эффект возбуждения – усиление проводимости; в мозговом слое надпочечников – эффект – усиление выделения адреналина; каротидный клубочек – возбуждение приводит к рефлекторной активации дыхания в ЦНС.