Механизм действия.
Н – рецепторы представляют собой натриевый ионный канал(5 субъединиц - 2α, β, γ, δ). Вещество, взаимодействующее с этим рецептором, взаимодействует с α – субъединицей, которые формируют натриевый канал. При его возбуждении входящий ток натрия, то есть идет деполяризация, следствием становится сокращение мышцы.
Второй этап работы синапса: после того как ацетилхолин провзаимодействовал с рецепторами, он подвергается действию фермента – ацетилхолинэстеразы( разрушается). Реакция очень быстрая.
Аминоспирт холин, который образовался в результате разрушения ацетилхолина в синаптической щели, подвергается обратному захвату в нервное окончание( около 50%) и вновь идет на синтез ацетилхолина.
Классификация лекарств.
1. вещества, усиливающие работу холинергического синапса
· прямого типа действия( М –Н – холиномиметики – ацетилхолин, карбохолин; М – миметики – мускарин, пилокарпин; Н – миметики – никотин, цититон, лобелин)
· непрямого типа действия:
- антихолинэстеразные( блокируют ацетилхолинэстеразу). Делятся на вещества обратимого действия – прозерин, физостигмин, галантамин и необратимого действия – армин.
- Вещества, усиливающие выделение ацетилхолина из нервных окончаний – аминопиридин, цисаприд( усиливает выделение ацетилхолина в кишечнике)
2. вещества, ослабляющие проведение возбуждения в холинергическом синапсе.
М – Н – холиномиметики.
Как лекарственные вещества почти не применяются, так как эффект очень краток.
Карбохолин.
Эфир карбаминовой кислоты. Действует более продолжительно (не разрушается ацетилхолинэстеразой). Используется при послеоперационной атонии гладкомышечных органов и редко в глаз для лечения глаукомы.
Рассмотрим две группы одновременно М – Н – холиномиметиков и М – холиномиметиков, так как их эффекты одинаковы (никотиновые эффекты затушевываются более сильным возбуждением мускариновых рецепторов). Выявить у лекарственного средства наличие никотинового препарата можно только, если предварительно заблокировать атропином мускариновые рецепторы.
Лекция №9.
Эффекты Н – М – холиномиметиков и М – холиномиметиков.
1. местные( в первую очередь действуют на глаз):
· сужение зрачка (миоз). Обеспечивается за счет возбуждения М3 – рецепторов круговой мышцы. Их возбуждение вызывает сокращение круговой мышцы, которая суживает зрачок.
· Понижение внутриглазного давления (производное от первого эффекта). Зрачок суживается, открывается передний фильтрационный угол. Передний фильтрационный угол – это фонтаново пространство и шлеммов канал. Жидкость из передней камеры глаза через этот угол оттекает в венозную систему глаза. Таким образом, улучшается отток жидкости.
Используется для лечения глаукомы.
· Спазм аккомодации (изменяется кривизна хрусталика). Аккомодационная система глаза состоит из хрусталика, соединенного с аккомодационной мышцей, на которой находятся М3 – рецепторы, цинновой связки.
При возбуждении М3 – рецепторов аккомодационной мышцы, мышца сокращается, ее брюшко пододвигается к хрусталику – хрусталик становится максимально выпуклым (устанавливается на ближнее видение). Это так называемая приобретенная близорукость.
2. резорбтивные (все эффекты воспроизводят возбуждение парасимпатики)
a. спазм гладких мышц, усиление перистальтики
b. ослабление работы сердца (брадикардия, замедление проводимости, уменьшение потребности сердца в кислороде)
c. артериальное давление понижается из–за брадикардии и за счет возбуждения М3 – рецепторов эндотелия сосудистой стенки. При этом освобождается NO – эндогенный релаксирующий фактор, вследствие чего мышцы расслабляются (гладкие мышцы сосудов, половых органов)
d. усиление секреции всех желез
a, b, c, d – эффекты М – холиномиметиков
e. кратковременное повышение артериального давления перед его падением
f.учащение дыхания из – за возбуждения Н – рецепторов каротидного клубочка
g. некоторое повышение тонуса скелетных мышц( Нм)
e, f, g – для М – Н – холиномиметиков( эффекты на Н - холинорецепторах). Эффекты проявляются на фоне блокады М – холинорецепторов атропином. Атропин извращает эффекты М – Н – холиномиметиков (ацетилхолин, карбохолин) на артериальное давление, тонус гладких мышц.
Применение.
1. местно – лечение глаукомы. Чаще всего применяют пилокарпин. Его действие очень короткое, поэтому используют не капли, а глазные пленки с пилокарпином ( он медленно высвобождается и всасывается в кровь, обеспечивая пролонгацию действия). Также используется ацеклидин. Крайне редко применяют карбохолин.
2. резорбтивно – чаще всего используют ацеклидин при атонии гладкомышечных органов (послеоперационная атония, паралитическая непроходимость кишечника). Пилокарпин не применяют, так как он очень токсичен для ЦНС, еще и усиливает секрецию всех желез.
Острое отравление мускарином.
Содержится в мухоморе.
Симптомы: - брадикардия
- гипотония
- затруднение дыхания( из – за бронхоспазма и бронхореи)
- усиленное потоотделение
- болезненная перистальтика
- сужение зрачков
- возбуждение
- судороги
смерть от паралича дыхательного центра.
Сам мускарин не обладает центральным эффектом, но в мухоморе присутствует яд – мусцимол – именно он обладает центральным действием. В ЦНС он нарушает функцию тормозных ГАМК - ергических нейронов.
Помощь:
1. атропин как специфический антидот. Вытесняет мускарин, будучи его конкурентным антагонистом.
2. симптоматическая терапия – противосудорожные( сибазон), промывание желудка, вентиляция легких.
Холиномиметики непрямого типа действия.
Антиацетилхолинэстеразные лекарственные средства.
Механизм действия складывается из двух основных факторов:
· блокируют ацетилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу
· некоторое прямое действие – физостигмин, армин – для них характерно прямое М – холиномиметическое действие. А для прозерина и галантамина – Н – миметическое.
Действие обратимых антиацетилхолинэстеразных средств.
Фермент ацетилхолинэстераза имеет два активных центра – анионный и эстеразный. Сам ацетилхолин взаимодействует с обоими активными центрами. В ионный центр подходит N+ - центр ацетилхолина, а эфирная часть ацетилхолина взаимодействует с эстеразным участком фермента. При таком растягивании молекулы ацетилхолина его эфирная связь разрывается. Холин обратно захватывается в нервное волокно, а сам фермент остается на очень короткое время ацетилированным. Но связь между ацетилхолинэстеразой и ацетилом спонтанно гидролизуется и фермент вновь готов к работе.
Точно также в два этапа взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой холиномиметики непрямого типа действия. Также взаимодействуют с обоими активными центрами (эфирной частью – с эстеразным центром, положительной азотной частью – с анионным). Но на разрыв эфирной связи лекарственного вещества уходит много времени – 30 мин – 6 часов.
К этой группе относят:
· прозерин( четвертичное аммониевое соединение, то есть не проходит через гемато – энцефалический барьер)
· физостигмин
· галантамин
физостигмин и галантамин – третичные аммониевые соединения, то есть проходят через гематоэнцефалический барьер.
Эффекты антиацетилхолинэстеразных средств обратимого типа действия.
Имитируют эффект возбуждения парасимпатики.
1. местное действие:
· как вещества непрямого типа действия будут неэффективны на денервированных органах
· их эффект может быть извращен предварительным применением атропина
· на глаз действуют как М – холиномиметики (спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления, сужение зрачка)
2. резорбтивное:
· повышение тонуса гладкомышечных органов
· брадикардия
· гипотония (за счет брадикардии). Эффект менее выражен чем при применении прямых, так как М3 – рецепторы в эндотелии сосудистой стенки – внесинаптические
· повышение нервно – мышечной проводимости
· увеличение проводимости в ганглиях
· возбуждение
· улучшение памяти
Показания к применению.
Строятся в зависимости от продолжительности действия лекарственного средства, токсичности, способности проникать через барьеры, раздражающего действия.
1. лечение глаукомы – физостигмин, прозерин; очень редко используется армин (при злокачественной глаукоме или при прободении роговицы)
2. центральное действие используют для лечения болезни Альцгеймера, при старческих деменциях.
Лечение последствий инсультов, парезов, полиомиелита - физостигмин, галантамин, ривастигмин( за счет их центрального действия).
3. никотиновые эффекты используют при лечении миастении. Чаще всего применяют прозерин. При декураризации – снятии эффектов миорелаксантов антидеполяризующего типа действия( в этом случае прозерин применяют на фоне атропинизации).
4. мускариновые эффекты используют при лечении атонии гладкомышечных органов. Используют прозерин.
Антиацетилхолинэстеразные средства необратимого типа действия.
Лекарственное средство только одно – армин.
Остальные ингибиторы – ФОВ.
Вызывают фосфорилирование ацетилхолинэстеразы. Связь между фосфором и кислородом в эстеразной части фермента – ковалентная, то есть ее разрыв не произойдет( только через несколько суток, но фермент уже постареет).
Резорбтивные эффекты ФОВ.
Отравление обусловлено избыточным накоплением эндогенного ацетилхолина, который в больших дозах блокирует проведение.
Симптомы:
1. центральные
· возбуждение
· судороги( дыхательная мускулатура также вовлекается)
2. мускариновые
· брадикардия
· падение артериального давления( но в начале может наступить тахикардия и некоторое повышение давления, так как ацетилхолин стимулирует Н – рецепторы мозгового слоя надпочечников, ведя к выделению адреналина)