Лекция № 1
Кафедра фармакологии была организованна в 1891 году. Среди руководителей было 5 зав. каф:
1. проф. Буртинский до 1908 г
2. Вершинин1908-1951
3. Ч.М. Думилова 1951-1970.
4. А.С. Саратик 1970 –2002. препарат «золотой корень» -- адаптоген, «Лохеин» -- гепатопротектор, «Йодантипирин»
5. Венгер
Фармакология – это наука о действии лекарственных препаратов на организм человека.
Павлов сказал что, медицинская фармакология – главное оружие врача, так как по универсальности это первое воздействие.
Предмет фармакологии:
1. изучение механизмов действия лекарств на организм на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Изучение тех сдвигов, которые вызывают лекарства в организмах, то есть изучение регуляции функций организма с помощью лекарств.
2. изыскание и изучение новых лекарственных препаратов, и доведение их до практической медицины.
Пользуется достижениями других наук: химия, биохимия, биофизика, кибернетика, генетика. Это теоретическая наука, которая очень тесно связана с практикой; по методам исследования является экспериментальной наукой (методы – биологические и иммунологические). Существует специфический метод – скрининг (проба на большом количестве народа).
Создание нового лекарственного препарата.
Методы:
1. направленный метод – это разработка новых, более эффективных, менее токсичных лекарств на основе изучения связи между фармакологической активностью и
2. эмпирический метод – метод случайных находок. Например, скрининг.
Источники создания новых лек. преп.:
1. лекарственные растения (наиболее древние). Их возможности не исчерпаны по сей день – в качестве таких растений используют реликтовые растения Алтая, Дальнего Востока. На основе растений создают био – добавки к пище, основа которых лекарственные растения из народной медицины + витамины, минералы. Применяют биологически активные добавки (БАД) всего 20% населения, они довольно широко используются в геронтологии, во время сессии.
Еще выделяют активные начала из растений; их можно дозировать:
2. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и животных. Микроорганизмы продуцируют антибиотики. Продукты микробного синтеза в связи с появлением генной инженерии используются для создания любых пептидных препаратов, путем внедрения генов человека в культуру микроорганизмов – продуцентов ( инсулин, интерферон, фибринолитики). Используется создание препаратов на основе моноклональных антител, которые можно создавать к любому рецептору, ферменту, веществу.
3. химический синтез: создается большинство препаратов.
a. Направленный синтез
b. Эмпирический синтез
Цель использования лекарственных препаратов:
1. диагностические – рентгеноконтрастные вещества, гистамин или кофеиновый завтрак.
2. профилактическая цель – йод, альбуцид,
3. лечебная цель:
a. этиотропная терапия – действуют на причину заболевания (антидоты, антибиотики).
b. Патогенетическая терапия. Разновидность -- заместительная
c. Симптоматическая терапия
d. Стимулирующая терапия – адаптогены
Фармакокинетика – изучает судьбу препарата в организме: всасывание, связывание с белками, распределение в организме, биотрансформация (метаболизм), выделение.
Фармакодинамика – изучает механизм действия препарата, его эффекты, взаимодействие между препаратами.
Лекция № 2
Фармакокинетика.
Пути выведения препарата из организма:
Энтеральные – через ЖКТ
Парентеральные – минуя ЖКТ
На путь выведения препарата существенно влияет биодоступность – отношение введенной дозы препарата к его концентрации в крови. Если лекарство не всасывается в ЖКТ, то его биодоступность низка или равна нулю. Если при введении препарата его концентрация в крови не определяется или ничтожно мала, то можно говорить о его «пресистемной элиминации».
Пути проникновения лекарственных веществ через биологические барьеры или основные виды транспорта.
При любом пути введения от места введения до органа-мишени оно преодолевает биологические барьеры: слизистая оболочка ЖКТ, кожа, ГЭБ, плацентарный барьер, эпителий молочной железы, почечный барьер. В основе их строения лежит биологическая мембрана, состоящая из фосфолипидов, полярные головки которых обращены наружу и создают заряд, а гидрофобные хвосты вовнутрь – не пропускают лекарственные средства.
1) пассивная диффузия (самостоятельное распространение) – для липофильных веществ, которые беспрепятственно переходят с одной стороны на другую, растворяясь в липидах мембраны.
Помимо липофильных веществ, облегченной диффузией могут перемещаться и лекарства (слабые кислоты: аспирин, снотворные, производные барбитуратов, сульфаниламиды, антикоагулянты + слабые основания: амидопирин и все алкалоиды – морфин, атропин, мускарин, кодеин). Большинство лекарств слабые основания или слабые кислоты.
В случае если лекарства являются слабыми кислотами или слабыми основаниями, то степень проникновения их через мембраны будет зависеть от pH среды, в которой находиться препарат:
· кишечник – 6,8 – 7,6
· слизистая оболочка полости рта – 6,2 – 7,2
· кровь – 7,4 + - 0,04
· моча – 4,6 – 8,2
Слабые кислоты будут находиться в недиссоциированном виде в желудке (в виде целой молекулы) и поэтому будут всасываться
*: аспирин всасывается в желудке, при попадании в кишечник идет диссоциация до ионов и препарат не всасывается
Слабые основания: атропин, морфий (все наоборот) в желудке будут диссоциировать и не всасываться, а в кишечнике основное место всасывание.
*: морфий вводят парентерально: вводится в кровь. Морфин – слабощелочное основание и кровь тоже, следовательно он существует в виде всасывается, но желудок как бы орган выделения и его промывать требуется многократно. pH молока кислее чем pH крови, и узнать какой антибиотик назначать беременной женщине так нельзя.
2) Конвекционный – характерен для водорастворимых лекарств с малой молекулярной массой. Лекарственные вещества фильтруются через поры. Движущая сила – градиент концентрации (без затраты энергии)
3) Облегченая диффузия – переносит лекарства через мембрану по градиенту концентрации, но с помощью белков переносчиков, взаимодействие лекарства и белка переносчика по одну сторону мембраны → перенос → … сродство.
*: глюкоза, аминокислоты через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер).
Отличительная особенность облегченной диффузии от пассивной – имеется насыщаемость, обусловленная количеством белков переносчиков.
4) Активный транспорт – перенос против градиента концентрации, осуществляется с затратой энергии, *: перенос йода из крови в щитовидную железу, в проксимальных отделах канальцев нефронов имеются транспортные системы для кислот и оснований для секреции; может происходить конкуренция между эндогенным веществом (мочевая кислота ведет к подагре) и лекарством. Это зависит от интенсивности кровообращения (хуже у детей и стариков). и клеток с образованием везикул. Особенно важен этот вид проникновения для лекарств с пептидной структурой, с М больше 1000 кДа
Связь с белками плазмы и распределение лекарств.
Лекарственное вещество, попадая в кровь, может находиться в двух формах:
свободная фракция, обеспечивающая фармакологический эффект;
· 5) Пиноцитоз – поглощение внеклеточного материала мембранам
· связанная фракция, которая связывается в основном с белками плазмы: альбумины (больше всего), глобулины, эритроциты. Связанная фракция не участвует в фармакологических реакциях и является подвижным резервом, пополняющим свободную фракцию.
Связь с белками очень важна в тех случаях, когда лекарство обладает следующими свойствами:
· имеет узкую широту терапевтического действия;
· высокая степень связывания с белками (более 75 – 80%)
Это важно в том случае, если вещество, обладающее вышеперечисленными признаками комбинируют с другим веществом, который также связывается с белками. *:сердечный гликозид – дигитоксин – связывается с белками на 97%. У этого вещества очень малая широта терапевтического действия. Плюс вводим препарат, который тоже связывается с белками, но в большей терапевтической дозе, вследствие чего будет передозировка.
Распределение лекарственных препаратов.
Распределяться могут только свободные фракции препарата.
Под концентрацией лекарственного препарата в крови понимают суммарную концентрацию свободной и связанной фракций.
На распределение лекарства влияют:
1. связь с белками;
2. интенсивность кровоснабжения органа (особенно при венозном введении), когда основную массу при введении в вену получают мозг, печень, почки, сердце.
*:Строфантин – сердечный гликозид →внутривенно→остановка сердца. Если его ввести внутрь, то он постепенно и равномерно распределится.
3. физико – химические свойства (если вещество липофильно, то распределяется сразу)
4. молекулярная масса.
Для количественной характеристики этого процесса существует несколько фармакокинетических понятий:
Объем распределения – условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного вещества, обнаруживаемого в плазме крови после однократного внутривенного введения.
Удельный объем распределения лекарства на килограмм массы – по этой цифре можно определить, где данное неизвестное вещество будет находиться.
Если удельный объем распределения меньше 0.5л/кг, то данное вещество будет локализовано преимущественно в плазме крови и внеклеточной жидкости.
Если удельный объем распределения больше 1л/кг, то вещество будет распределяться в липидах, мембранах ( в основном в тканях).