Проницаемость через физиологические барьеры и через гематоэнцефалический барьер имеет следующие особенности:
– препараты I поколения – не проникают;
– II поколение – умеренно при воспалении;
– III–IV поколение – хорошо проникают при воспалении (за исключением цефоперазона).
Таблица 3
Фармакокинетические параметры цефалоспоринов III поколения [11].
| Препараты | Доза (мг), способ применения | Cmax, мг/л | Т1/2, ч | AUC, мг/л.ч | Выведение с мочой, % | Биодоступность,% | Связывание с белками,% |
| Цефиксим | 400, вн. | 3,6 | 3,1 | 25,7 | 22-27 | 50 | 65 |
| Цефоперазон | 1000, в/в | 125,8 | 1,9-2,7 | 408,6 | 14-27 | 82-93 | |
| Цефотаксим | 500, в/м | 15,4 | 1,1 | 31,4 | 55-65 | 30-51 | |
| Цефтазидим | 1000, в/в | 77,4 | 1,9 | 147,3 | 89 | < 10 | |
| Цефтизоксим | 1000, в/в | 52,2 | 1,5 | 100,9 | 73-85 | 30 | |
| Цефтриаксон | 1000, в/в | 161,2 | 6-8 | 1005 | 54 | 85-95 | |
| Цефподоксим проксетил | 100, вн. | 1,34 | 1,9 | 7,8 | 44 | 50 | 40 |
| Цефтибутен | 200, вн. | 9,3 | 1,8-2 | 43,7 | 78 | 80 | 65-77 |
Трансплацентарный переход составляет от 20 до 40%. Препараты цефалоспоринов не метаболизируются в организме, за исключением цефотаксима, который превращается в активный метаболит дезацетилцефотаксим. Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводятся почками (фильтрацией и секрецией), отдельные препараты преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Период полувыведения 1–2 часа, за исключением цефтибутена, цефиксима (4 ч), цефтриаксона (8 часов). Цефалоспорины характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении цефалоспоринов являются аллергические реакции (2–3%), и хотя их частота существенно меньше по сравнению с пенициллинами. Необходимо помнить, что примерно у 10% больных с гиперчувствительностью на пенициллины возможно развитие перекрестной реакции к цефалоспоринам. Из других нежелательных реакций следует отметить местную болезненность при внутримышечном введении цефалоспоринов. Возможно введение с лидокаином для уменьшения болезненности. При внутривенном введении редко наблюдается развитие флебитов (менее 1%), для уменьшения риска их развития необходимо медленное введение в течение 2–4 мин. Реакции со стороны желудочно–кишечного тракта наблюдаются редко (около 2%), чаще при применении пероральных препаратов. Парентеральные цефалоспорины, экскретирующиеся с желчью (цефоперазон, цефтриаксон), в большей степени вызывают диарею.
Цефпиром и цефепим плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому применяются только парентерально - внутривенно или внутримышечно. Автором [11, 12] показано, что при внутримышечном введении оба препарата характеризуются высокой биодоступностью. При внутривенном введении в крови быстро достигаются высокие концентрации, которые затем снижаются биэкспоненциально с периодом полураспределения около 0,3 часов. Период полувыведения цефепима и цефпирома не зависит от дозы и длительности применения и составляет около 2 часов. Антибиотики обнаруживаются в крови в терапевтических концентрациях в течение 12 часов, что является обоснованием для их применения 2 раза в сутки. Через 12 часов после в/в введения в дозе 1 и 2 г сывороточные концентрации цефпирома составляют 1 и 2,5 мг/л, что выше значений МПК для большинства чувствительных грамотрицательных и грамположительных бактерий, за исключением P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и Enterococcus spp. [13,14,16]. Цефепим и цефпиром обладают сходными фармакокинетическими параметрами (табл. 4). Оба препарата в незначительной степени метаболизируют в организме и в неизмененном виде выводятся с мочой. Почечный клиренс составляет 80-70% от общего клиренса.
Таблица 4
Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [13 - 16]
| Параметры | Цефепим 1 г в/в | Цефпиром 1 г в/в |
| Cmax , мг/л | 67-82 | 53-97 |
| Vdss , л | 18 | 21 |
| F при в/м введении, % | ~ 100 | >90 |
| AUC, мг•ч/л | 137-149 | 119-156 |
| CLt , мл/мин | 122-155 | 109-177 |
| T 1/2, ч | 1,3-2,3 | 1,5-2,5 |
| Связь с белками, % | 16-19 | 5-13 |
Цефепим и цефпиром в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма, причем концентрации препаратов в тканях легких, коже и мягких тканях, асцитической жидкости превышают МПК основных возбудителей этих инфекций (табл. 5)
Таблица 5
Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [13 - 18]
| Ткани и жидкости | Коэффициент пенетрации (соотношение концентраций ткань/кровь) | |
| Цефепим | Цефпиром | |
| Воспалительная жидкость | 0,8 | 0,9 |
| Перитонеальная жидкость | 0,66 | 0,98 |
| Мокрота | 0,1 | 0,05-0,2 |
| Бронхиальная ткань | 0,6 | 0,46 |
| Жидкость простаты | 0,43 | 0,31-0,46 |
| Женские половые органы | 0,6 | 0,58 |
| Спинномозговая жидкость (при менингите) | 0,2 | 0,19-0,25 |
| Грудное молоко | <0,01 | 0,04 |
У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Авторами [14,15] показано, что заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается [16].
Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных.
При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения. Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6.
Таблица 6
Дозирование цефепима и цефпирома
| Заболевания | Разовая доза, г | Интервал, ч |
| Инфекции у больных с нейтропенией | 2 | 8-12 |
| Инфекции в отделении интенсивной терапии | 2 | 12 |
| Госпитальная пневмония | 2 | 12 |
| Интраабдоминальная инфекция | 2 | 12 |
| Сепсис | 2 | 12 |
| Инфекция, вызванная | 2 | 12 |
| Внебольничная пневмония | 1 | 12 |
| Инфекции кожи и мягких тканей | 1 | 12 |
| Инфекции мочевыводящих путей | 0,5-1 | 12 |
Таким образом, оптимальным режимом введения цефалоспоринов является тот, который позволяет как можно дольше поддерживать концентрацию антибиотика в очаге инфекции выше МПК для соответствующего микроорганизма; в случае с затрудненного диффузного переноса достичь этого удается созданием высоких пиковых концентраций антибиотика в крови («заброс» антибиотика в инфекционный очаг) [19].