АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ,
ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ"
ХАВУНКА МАРТА ЯРОСЛАВІВНА
УДК:616.832-004.2-092-036.21
Клініко-патогенетична характеристика розсіяного склерозу у зоні високого ризику захворювання
14.01.15 - нервові хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Негрич Тетяна Іванівна,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, кафедра неврології, професор кафедри.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна,
ДУ "Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України",
керівник відділення нейроінфекцій та патології вегетативної
нервової системи;
-доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна,
Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ
України, кафедра нервових хвороб, професор кафедри.
Захист відбудеться "20" лютого 2008 р. о 10 00 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.566.01 при ДУ "Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України" за адресою: 61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці ДУ "Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України" за адресою: 61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46.
Автореферат розісланий "17" січня 2008 р.
Вчений секретар
Спеціалізованої Вченої Ради Дяченко Л.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Розсіяний склероз (РС) уражає, в основному, людей молодого працездатного віку і на певному етапі свого розвитку неминуче призводить до інвалідності та втрати здатності хворих осіб до пересування й самообслуговування (Волошина Н.П., Левченко І.Л., 2006; Евтушенко С.К., Деревянко И.Н., 2006 Міщенко Т.С., 2006; Соколова Л.І., 1998; Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003). Кожного року в Україні кількість хворих збільшується на 1000. Найвищі показники поширеності зареєстровано серед інших у Львівській області (Волошин П.В. і співавт., 2005; Міщенко Т.С., 2006). Все це переводить проблему РС у ранг не тільки медичної, але і соціально-економічної (Волошина Н.П., Левченко І.Л., 2006; Соколова Л.І., 1998).
Вивчення етіології РС базується, першою чергою, на аналізі його зовнішніх факторів ризику. За даними досліджень (Гусев Е.И. и соавт., 2004; Западнюк Б.В., 1993; Boiko A.N., 1994; Gronning M. et al., 1993) серед них найбільше значення має екологічна характеристика зони проживання. Проте до теперішнього часу роль ні одного із зовнішніх факторів у розвитку РС не є достовірно доведеною, а дані літератури вкрай суперечливі.
Останнім часом почали з'являтися повідомлення про виявлення авто-антитіл (АТ), здатних каталізувати розщеплення ДНК та білків, які отримали назву каталітично активних АТ або абзимів (Невинский Г.А. и соавт., 2000; Suzuki H., 1994). Незважаючи на те, що роль анти-ДНК-антитіл в ушкодженні тканин не завжди вдається довести, ці антитіла вважаються надійними маркерами ряду захворювань, оскільки часто виявляються ще до перших проявів імунопатологічного процесу (Райт А. и соавт., 2000). Описано важливу роль автореактивних абзимів у патогенезі РС, так як вони можуть руйнувати автоантигени мієліну і впливати на В-клітини (Archelos J.J. et al., 2000; Hemmer B. et al., 2002; O’Connor K.C. et al. 2001). Така подвійна роль автореактивних абзимів передбачає їх участь у формуванні вогнищ демієлінізації, а також вони є ключовими елементами у розвитку процесів ремієлінізації (Archelos J.J. et al., 2000). Водночас, патогенетичне і клінічне значення каталітично активних АТ при різних варіантах клінічного перебігу РС вивчено не достатньо.
Останнє десятиріччя відзначилося різким підвищенням можливостей неврологів у використанні патогенетичного лікування РС, що вперше дозволило певною мірою контролювати активність патологічного процесу при цьому захворюванні (Винничук С.М., 2003; Завалишин И.А., Переседова А.В., 2005). У лікуванні РС препарати, які змінюють перебіг РС, так звані модифікуючі медикаментозні засоби, є препаратами першого вибору, поки методом доказової медицини не доведено переваги інших методів лікування. Одним із таких препаратів є Бетаферон (Shering, Німеччина). Клінічній ефективності цього препарату при РС присвячено велику кількість досліджень, проте питання його впливу на цитотоксичні властивості Ig плазми крові хворих на РС залишається не дослідженим.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана на кафедрі неврології Львівського національного медичного університету (ЛНМУ) імені Данила Галицького згідно з основним планом науково-дослідної роботи кафедри "Актуальні проблеми неврологічної патології (розсіяний склероз, церебро-васкулярні хвороби, епілепсія, хвороби периферійної нервової системи), нові можливості діагностики, лікування профілактики", шифр теми: ІН. 26.00.0001.03, № держреєстрації 0103U002363. Дана робота виконана згідно з Постановою Кабінету Міністрів України від 10.01.2002р. №14 у рамках міжгалузевої комплексної програми “Здоров'я нації”.
Мета дослідження: визначення прогностичних критеріїв тяжкості й перебігу РС залежно від екологічної забрудненості територій проживання цих хворих та розробка нових діагностичних підходів і лікувальної тактики у хворих на РС на підставі комплексного клінічного та імунобіологічного дослідження.
Завдання дослідження:
1. Здійснити клініко-епідеміологічну характеристику обстежених хворих на РС з урахуванням екологічної забрудненості територій їх проживання.
2. Визначити особливості дебюту, ремітуючо-рецидивуючого (РР), первинно (ПП) та вторинно-прогресуючого (ВП) типів перебігу РС залежно від стану забруднення навколишнього середовища.
3. Дослідити вплив імуноглобулінів, виділених із плазми крові хворих на РС, на життєздатність імунокомпетентних клітин.
4. Оцінити діагностичне та прогностичне значення каталітичної активності абзимів плазми крові хворих на РС, зокрема їх здатність руйнувати основний білок мієліну (ОБМ) та ДНК.
5. Оцінити прогностичну роль визначення цитотоксичної активності імуноглобулінів, виділених із плазми крові хворих на РС, в ефективності патогенетичного лікування цього захворювання.
Об’єкт дослідження - патоморфоз клінічного перебігу РС залежно від екологічної забрудненості довкілля та імунобіологічні властивості абзимів, виділених із плазми крові хворих, за умови покращення діагностики та оптимізації лікувальної тактики.
Предмет дослідження - клінічні особливості перебігу РС на територіях з різним станом забрудненості грунтів та цитотоксичні й ензиматичні властивості Ig плазми крові хворих на РС.
Методи дослідження - загальноклінічне обстеження, вивчення скарг і анамнезу хвороби, клініко-неврологічне обстеження в динаміці й оцінка неврологічного дефіциту за шкалою Expended Disability Status Scale (EDSS), магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку, імунобіологічне дослідження крові (визначення цитотоксичної активності IgG плазми крові хворих на РС, їх здатності руйнувати ДНК та ОБМ), в тому числі під час лікування Бетафероном, статистична обробка даних в основній та контрольній групах.
Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексних клінічних та імунобіологічних досліджень визначено послідовність розвитку патогенетичних змін при РС з урахуванням забрудненості грунтів проживання хворих та цитодеструктивних процесів в їх автореактивних Т-клітинах. Оптимізовано підходи до діагностики та лікувальної тактики у хворих на РС.
Визначено детальні клінічні особливості дебюту та всіх основних типів клінічного перебігу РС залежно від забрудненості зони проживання хворих. Вперше показано, що препарати IgG плазми крові хворих на РС володіють зниженою цитотоксичною активністю щодо імунних людських лейкемічних Т-лімфоцитів лінії MT-4, що лежить в основі автоімунних деструктивних змін при цьому захворюванні. Встановлено, що загибель Т-клітин під дією препаратів Ig крові хворих на РС відбувається шляхом апоптозу. Вперше виявлено існування кореляційного зв’язку між низькою цитотоксичною активністю IgG плазми крові хворих на РС та тяжкістю патологічного процесу при цьому захворюванні. Використано нові підходи для обґрунтування високої терапевтичної ефективності Бетаферону. Вперше встановлено, що призначення Бетаферону хворим на РС сприяє ініціації апоптичних процесів в автореактивних Т-лімфоцитах периферійної крові хворих, гальмуючи у такий спосіб автоімунні реакції.
Практичне значення роботи. На підставі комплексного обстеження хворих на РС розширено погляди на ключові ланки патогенезу та лікування цього захворювання. Доведено, що характер цитотоксичного ефекту IgG плазми крові хворих на РС та ензиматичні властивості IgG дозволяють оцінити стан демієлінізуючого процесу у хворих на РС й ефективність проведеного лікування. Обґрунтовано, що програма обстеження хворих на РС повинна включати виявлення ранніх симптомів захворювання, детальний аналіз факторів ризику, розширену оцінку неврологічного статусу пацієнта та розгорнутий аналіз дебюту і кожного з типів перебігу.
Доведено необхідність врахування стану екологічної забрудненості території проживання хворих у визначенні прогнозу РС. Показано доцільність визначення цитотоксичної дії IgG плазми крові хворих на РС та їх здатності руйнувати ОБМ та ДНК, як додаткових критеріїв оцінки тяжкості цього захворювання й ефективності проведеного лікування. Отримані результати дозволяють оптимізувати діагностичну та лікувальну тактику у хворих на РС.