Туберозный склероз
Нейрокожные синдромы, или факоматозы (греч. phakos — пятно, чечевица) — группа заболеваний, при которых наблюдается сочетание поражений нервной системы, кожных покровов и внутренних органов, возникающих и связи со сходными или синхронными эмбриональными нарушениями. Большинство этих заболеваний относится к генетическим, а важные аспекты клинических синдромов основываются на общности эмбрионального развития кожи и нервной системы из нейроэктодермального слоя эмбриона.
Классификация
Нейрофнброматоз
Нейрофиброматоз 1 типа
Нейрофиброматоз II типа
Тубсрозный склероз
Синдром Стерджа—Вебера
Атаксия-телеангиэктазия
Болезнь Гиппеля—Линдау
Болезнь Ослера—Рандю— Вебера
Синдром Клиппеля—Треноне— Вебера
Гипомеланоз Ито
Недержание пигмента (синдром Блоха—Сульибергера)
Альбинизм
Синдром Варденбурга
Синдром эпидермального невуса
Синдром базально-клеточного невуса (синдром Горлина)
Туберозный склероз
Туберозный склероз — аутосомно-доминантное заболевание с выраженной пенетрантностью и высоким уровнем спонтанных мутаций.
Частота этого заболевания составляет 10—14 на 100 000 населения. Она выше у детей, составляя максимум у не достигших 5-летнего возраста. Число случаев с отрицательным семейным анамнезом велико: от 50 до 70 %. Заболевание характеризуется высокой ранней детской смертностью и снижением продолжительности жизни у взрослых людей,
Туберозный склероз — гетерогенное заболевание. Предполагается, что идентичная картина этого заболевания может быть вызвана мутацией одного из 3 различных генов. Один из них расположен на хромосоме 9, второй на коротком плече, хромосомы 16, атретий — на длинном плече хромосомы 11 Имеется предположение, что развитие туберозного склероза требует дисфункции по меньшей мере 2 указанных генов, аналогично ситуации при другом семейном опухолевом синдроме — ретинобластоме. Туберозный склероз связан с нарушением развития нервных структур, предшественниками большинства из которых являются клетки ганглионарной пластинки. Очаги поражения при туберозном склерозе слагаются из мальформации и опухолей (гамартом) Мальформации, имеющие причудливую форму, состоят из клеток нейронального происхождения. Опухоли представляют собой гиперплазию тех же самых клеток. Наконец, встречаются опухоли, являющие собой неопластическую трансформацию клеток гамартом. По неясным причинам раковые опухоли встречаются только в почках. Очаги поражения при туберозном склерозе могут локализоваться в головном мозге, сетчатке, коже, почках и легких.
Патоморфологические изменения в ЦНС локализуются почти исключительно в полушариях большого мозга.
Макроскопически на выпуклой поверхности большого мозга по ходу извилин выявляется множество плотных образований желто-белого цвета, в центре которых часто имеются рубцовые втяжения. Кроме коры, такие образования (бугорки) могут располагаться перивентрикулярно, часто вдаваясь в просвет боковых желудочков, и но года приводя к развитию внутренней гидроцефалии. Эти бугорки следует рассматривать как гамартомы (неправильно сформировавшиеся эмбриональные тканевые комплексы опухолевого вида без видимых признаков прогрессирующего роста). Строение перивснтрикулярпых бугорков идентично корковым, однако в них нередко образуются гемангиоматозные структуры, и они часто подвергаются обызвествлению.
Патогенез. Наличие четко очерченных опухолевых узлов в нескольких органах позволяет классифицировать заболевание как множественный бластоз. Тенденция к появлению клеточной атипии специфична для бластозного процесса. Однако сам факт развития первичных опухолей в разных органах и одновременно из нескольких клеточных зачатков может указывать на генетическую неполноценность предсуществующих опухолевых структур. Подтверждением дизэмбриогенеза являются признаки недоразвитии в участках коры головного мозга в виде дистопии клеточных слоев и аномальных нервных клеток.
В настоящее время известно, что при данном заболевании эктодерма поражается под влиянием генетических факторов еще в раннем эмбриональном периоде. Одновременно с поражением эктодермы появляются изменения и в других зародышевых листках. Заболевание передается по наследству как доминантный аутосомиый признак. В литературе имеются сообщения о случаях заболевания в нескольких (до 5) поколениях одной семьи, что подтверждает доминантный тип наследования. В то же время отсутствие кровных браков исключает рецессивный аутосомный тип наследования.
Доминантный тип наследовании признаков болезни Бурневиля характеризуется неполной пенетрантностью, т. е. заболевание проявляется в потомстве далеко не во всех случаях. Патологические признаки обладают также неполной варьирующей экспрессивностью: симптомы заболевания могут проявляться в различной степени или полностью отсутствовать. Некоторые авторы считают, что тяжелые формы туберозного склероза чаще бывают спорадическими, тогда как легкие формы заболевания более склонны к семейному проявлению.
Клиника. Классическая триада — умственная отсталость, эпилепсия и аденомы сальных желез — встречается довольно редко. У многих пациентов не выявляется 1 из 2 или 2 церебральных симптома триады. Диагноз основывается на выявлении одной из характерных мальформации — церебрального кортикального фокального диспластического островка (бугорка), субэпендимального узелка, гигантоклеточной астроцитомы, ретинальной астроцитарной гамартомы, ангиофибромы на лице, ногтевой фибромы или множественных менее специфических очагов поражения: рабдомиомы сердца, почечных ангиолейомиом, легочных ангиомиолипом или ректальных полипов.
Гипопигментированные кожные пятна при наличии иного дополнительного симптома свидетельствуют в пользу диагноза. Ангиомиолипомы печени, половых желез и надпочечников, аденома щитовидной железы, обызвествления и кистозные изменения в костях конечностей (плюсневых и пястных) дают основание заподозрить туберозный склероз. Безусловно, положительный семейный анамнез являемся очень важным диагностическим критерием, при наличии которого требуется меньшее число характерных или неспецифических симптомов. Для выявления проявлений туберозного склероза в различных органах могут быть использованы визуализационные исследования (КТ, МРТ, ультразвуковые методы).
Из кожных аномалий при туберозном склерозе наиболее демонстративными являются лицевые ангиофибромы. Клинически неправильно обозначаемые как аденомы сальных желез (adenomaesebaceum), они представляют собой узелки диаметром менее 0,5 см розовой или красноватой окраски, располагающиеся симметрично в носогубных складках, на щеках и иногда на подбородке, лбу и скальпе. Эти узелковые образования часто сопровождаются телеангиэктазиями, усиливающими красный цвет их окраски. Гистологически эти очаги представляют собой гамартомы, состоящие из фиброзной и сосудистой ткани. Патогномоничными являются более крупные плоские опухоли, в которых доминирует фиброзная ткань. Четко выраженное локальное скопление фиброзных гамартом, сливающееся в относительно большое пятно ("шагреневая кожа"), отмечается на туловище больных туберозным склерозом примерно в 25 % случаев. Так как фиброзные гамартомы имеют различные сроки своего появления, то их диагностическое значение уступает пигментным изменениям кожи.
Характерной пигментной аномалией является гипомеланоз, хотя у многих больных туберозным склерозом наблюдаются и пятна цвета кофе с молоком. Гипопигментация обычно представлена многочисленными пятнами преимущественно на животе, спине, передних и боковых поверхностях рук и ног. Поскольку эти пятна появляются вскоре после рождения, они имеют большее диагностическое значение, чем более специфические, но позднее проявляющиеся кожные гамартомы. Гистологические исследования установили, что гипопигментированные пятна содержат нормальное число меланоцитов, но последние продуцируют меньшее количество слабо пигментированных меланосом. Патогномоничными симптомами считаются подногтевые и околоногтевые фибромы, также являющиеся гамартомами дермальной соединительной ткани.
Из церебральных нарушений для туберозного склероза характерны эпилептические припадки, умственная отсталость и другие когнитивные, поведенческие и двигательные нарушения — апраксия, нарушения развития речи, аутизм. Имеется отчетливая связь между выраженностью симптоматики и степенью выраженности церебральных нарушений при КТ или МРТ или на аутопсии.
Наиболее частым неврологическим симптомом являются эпилептические припадки (80 % больных) Несмотря на разнообразие типов припадков при туберозном склерозе, все они вначале носят парциальный характер. Даже при инфантильном спазме, как это продемонстрировано при позитронно-эмиссионной томографии, имеются фокальные аномалии. Выявлена четкая зависимость клинической картины эпилептических приступов от возраста пациентов. Так, инфантильный спазм характерен для детей первого года жизни, теменно-затылочные парциальные припадки возникают у детей до 2-летнего возраста, а позднее возникают височные и лобные припадки. У большинства пациентов с генерализованными припадками данные ЭЭГ и видеомониторинга выявляют фокальное или мультифокальное начало припадков. У многих больных отмечена четкая корреляция электроэнпефалографического очага с мальформациями коры (бугорками), выявляемыми при нейровизуализации.
Умственная отсталость наблюдается у половины больных туберозным склерозом. Отмечено, что все больные с умственной отсталостью страдают эпилептическими припадками, при этом треть пациентов с припадками имеют нормальный интеллект. Эпилептические припадки отмечаются также у всех больных с нарушениями речевого развития, аутизмом и другими расстройствами поведения.