ПРИНЦИПЫ
Кобщимпринципаммедикаментознойтерапииэпилепсииудетейотносятсяследующие:
• лечениеначинаюттолькопослеточноустановленногодиагноза;
• выборпрепаратазависитотформыэпилепсии,анеотхарактераприступов;
• лечениеназначаютсмонотерапии. Политерапияоправданатольковслучаефармакорезистентныхформэпилепсииинеболее 3-хАЭПодновременноивозможнатолькоприабсолютнойнеэффективностимонотерапии (послепоследовательныхпопытокприменениянесколькихпрепаратовврежимемонотерапии). ;
• прирезистентностиприпадковкмаксимальнойтерапевтическойдозеодногопрепаратаегозаменяютилидобавляютвторойвсоответствиисдоминирующимтипомприступов.
КкритериямрезистентностиотносятнеэффективностьтерапиибазовымиАЭПввозрастныхдозировках (приснижениичислаприступовменеечемна 50%) иотсутствиеконтролянадприступамиприиспользованиидвухбазовыхАЭПввидемонотерапиииливкомбинациисоднимизновыхАЭП.
Резистентностьэпилепсиимогутобусловливатьналичиепрогрессирующегозаболеваниянервнойсистемы, выраженныйструктурныйдефектмозга, метаболическиенарушения, атакженеадекватнаятерапия, тоестьнеправильноподобраннаядоза, нарушениережимаприемаАЭП (псевдорезистентность). Притяжелыхформахэпилепсииприменениеминимальныхисреднихдозировок, какправило, неэффективно. Начинаялечениеэпилепсии, необходимополностьюотработатьдозировкубазовогопрепарата, итолькопослеэтогоделатьвыводыоегонеэффективности, переходитьквторойлиниитерапии.
Причинынеэффективностипротивоэпилептическойтерапииможнопредставитьследующимобразом:
1. неправильноустановленныйдиагнозэпилепсии
2. прогрессированиезаболеванияилигрубогоструктурного дефектаголовногомозга
3. неадекватныйвыборпрепарата
4. неадекватнаядозапрепарата
5. невыполнениеусловийлечения (К.Ю. Мухин,1997)
Вслучаеустановленияточногодиагнозаэпилепсиинеобходиморешитьвопрос, следуетлиназначатьантиэпилептическиепрепараты (АЭП). Разумеется, вподавляющембольшинствеслучаевАЭПназначаютнемедленно, однакопринекоторыхдоброкачественныхэпилептическихсиндромахдетскоговозраста (преждевсего, прироландическойэпилепсии) ирефлекторныхформах (эпилепсиячтения, первичнаяфотосенситивнаяэпилепсияидр.) допускаетсяведениепациентовбезпримененияАЭП. Подобныеслучаидолжныбытьстрогоаргументированы.
ВстандартахМеждународнойпротивоэпилептическойЛиги (ILAE) указываетсяболееобширныйсписокАЭП, имеющийчетыресоставляющие.
· 1. Традиционные:карбамазепины (ввидестандартныхипролонгированногодействиятаблеток, жевательныхтаблеток, сиропа, суппозиториев); вальпроаты ( ввидекапсул, таблеток, покрытыхоболочкой, делимыхтаблеток, пролонгированногодействиятаблеток, капель, растворовдляпитья, растворовдляв/ввведения); фенитоин (ввидетаблеток, капсулирастворовдляв/ввведения); фенобарбитал, примидон, этосуксимид, клоназепам, клобазам, ацетазоламид, АКТГ, пиридоксин, диазепам (ввидесуппозоториев). Подчеркивается, чтоприприменениифенитоина, карбамазепинов, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида, примидонанеобходиммониторингконцентрациипрепаратоввкрови.
· 2. Недавновведенныевклиническуюпрактику (новые):ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, габапентин, топирамат, окскарбамазепин, фелбамат, зонисамид, леветирацетам,
· 3. Экспериментальныепрепараты:лозигамон, ремацемид, стирипентол.
· 4. Парентеральныепрепаратыдлякупированияэпилептическогостатуса:диазепам, лоразепам, клоназепам, фенитоиннатрия, фосфенитоин, фенобарбитал, лигнокаин, тиопентон/фенобарбитал, паральдегид, хлорметиазол, хлоралгидрат
· Классификацияантиэпилептическихсредствнаосновеиххимическогостроенияимеханизмадействияможетбытьпредставленаследующимобразом (Т.А. Воронина, 1994):
· 1. Производныегидантоина: фенитоин (дифенин), метоин, дельтоин, этотоин, альбутоин.
· 2. Производныебарбитуровойкислоты: фенобарбитал (лепинал, лепиналлетен), метидфенобарбитал, диметоксиметилфенобарбитон, гексамидин, бензонал, бензомамил. Комбинированныепрепараты : диаепил (фенобарбитал ,проциклидин), фали-лепсин, таблеткиСерейского (фенобарбитал ,бромизовал ,кофеин ,папаверин), глюферал (фенобарбитал ,кофеин ,кальцияглюконат).
· 3. Производныеоксазолиндиона: триметадион (триметин).
· 4. Производныебензодиазепина: клоназепам (антелепсин , ривотрил), диазепам (фаустан ,седуксен), нитразепам (эуноктин), феназепам.
· 5. Производныесукцинимида: этосуксимид (суксилеп , пикнолексин , ронтон ) , фенсуксимид ,метсуксимид , пуфемид.
· 6. Производныеиминостильбена : карбамазепин ( финлепсин , тегретол , стазепин ) ,окскарбазепин ( трилептал ).
· 7. Производныевальпроевойкислоты: еенатриеваясоль ( ацедипрол, депакин, конвулекс, апилепсин), иеекальциеваясоль (конвусольфин).
· 8. Производныесульфонамида: сультиам ( осполот ) , диакарб (зонисамид).
· 9. Кортикотропиниглюкокортикоиды.
· 10. АгонистыГАМК: баклофен ( лиоресал ), вигабатрин, тиагабин, габапентин.
· 11. Антагонистывозбуждающихаминокислот: ламотриджин(ламиктал), тизанидин (сирдалуд).
· 12. Разныепротивосудорожныепрепараты: хлоракон (бекламид), метиндион, хлоралгидрат, мидокалм, фелбамат, топирамат, ремацемид.
Общиепринципыподборапрепаратов
Следуетпризнать, чтонесмотрянабольшойвыборсовременныхАЭПлечениеэпилепсииудетейневозможнобезприменениявальпроевойкислоты, вчастностивальпроатанатрия (депакина). Этотпрепарат, какластик, может «стирать» приступыширокогоспектраприразличныхформахэпилепсии. Егоэффективностьудетейнаиболеевысока, назначениеданногопрепаратаникогданебудетошибочным, потомучтонесуществуетформэпилепсии, прикоторыхонбылбыпротивопоказан. Болеетого, зачастуютолькодепакинможетпредотвратитьнеблагоприятноеразвитиезаболевания, кпримеру, присоединениесудорожныхприступовприабсансныхформахэпилепсии. Препаратобладаетхорошейпереносимостью, побочныеэффектыприегоприемевстречаютсяотносительноредкоивнастоящеевремяхорошоизучены. Депакинбережно «обращается» скогнитивнымифункциями, чтоимеетособенноезначениеприегопримененииудетей. Внедрениедепакинавдетскуюпрактикупозволилонетолькозначительноповыситьэффективностьлеченияэпилепсии, ноидатьпациентамсэпилепсиейвозможностьобучения, образования, полученияпрофессии, полноценнойжизни.
Говоряосовременныхподходахвлеченииэпилепсии, следуетболееподробноохарактеризоватьнаиболееширокоприменяемыеновыеАЭП, такиекакламотриджин, вигабатрин, габапентин, фелбамат, окскарбазепин, тиагабинитопирамат.
Карбамазепин.Механизмдействиясвязансблокадойпотенциалзависимых Na+-каналов, чтоприводиткстабилизациимембранынейронов, ингибированиювозникновениясерийныхразрядовнейроновиснижениюсинаптическогопроведенияимпульсов. Предотвращаетповторноеобразование Na+-зависимыхпотенциаловдействиявдеполяризованныхнейронах.Эффективенприфокальных (парциальных) эпилептическихприступах (простыхикомплексных), сопровождающихсяилинесопровождающихсявторичнойгенерализацией, пригенерализованныхтонико-клоническихэпилептическихприступах, атакжеприкомбинацииуказанныхтипов (обычнонеэффективенпрималыхприступах - petit mal, абсансахимиоклоническихприступах). Упациентовсэпилепсией (вособенностиудетейиподростков) отмеченоположительноевлияниенасимптомытревожностиидепрессии, атакжеснижениераздражительностииагрессивности.Побочныеэфф.: оченьчасто - головокружение, атаксия, сонливость, астения; часто - головнаяболь, парезаккомодации, крапивница, тошнота, рвота; часто - сухостьворту,лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия, отеки, задержкажидкости, увеличениемассытела, гипонатриемия (снижениеосмолярностиплазмывследствиеэффекта, сходногосдействиемАДГ, чтовредкихслучаяхприводиткгипонатриемииразведения, сопровождающейсялетаргией, рвотой, головнойболью, дезориентациейиневрологическиминарушениями).
Механизмдействияламотриджиназаключаетсявовлияниинанатриевыеканалыиблокадевысвобожденияглутамата, которыйявляетсявозбуждающиммедиаторомЦНС. Показаниякприменениюданногопрепарата – парциальныеигенерализованныетонико-клонические, миоклоническиеиабсансныеприступы. Ламотриджинвысокоэффективенвотношенииширокогоспектраприступов, привсехтипахприступов, особенноприрезистентныхдетскихформахэпилепсии, таккакпредотвращаетвторичнуюгенерализациюприступов. ЛамотриджинвсочетаниисвальпроатомсчитаетсязолотымстандартомлечениясиндромаЛеннокса-Гасто.
Приприемеламотриджинаможетвозникатьголовнаяболь, приувеличениидозынаблюдаютсясонливость, атаксияидиплопия, у 8-10% пациентовотмечаетсякожнаясыпь , вредкихслучаяхразвиваютсясиндромДВС, печеночнаянедостаточность. Удетейввозрастеот 2 до 12 летламотриджинприменяюттольковкачестведополнительнойтерапии.
ВигабатриндействуетчерезнеобратимуюингибициюГАМК-аминотрансферазы. ЕгоиспользуютвкачествебазовогопрепаратаприсиндромеВеста, припарциальныхивторичногенерализованныхприступахонвыступаетпрепаратомвторогоряда. Кпобочнымявлениямможноотнестиседативныйэффект, головокружение, головнуюболь, которыенаблюдаютсявосновномприбыстромувеличениидозы. Приблизительно 5% пациентовотмечаютизменениянастроениянафонеприемаданногопрепарата. Аллергическиереакцииразвиваютсякрайнередко.
ГабапентинувеличиваетвнутриклеточнуюконцентрациюГАМКзасчетвоздействиянатранспортлейцинаиповышенияактивностиглутаматдекарбоксилазы. Габапентинявляетсярезервнымпрепаратомприпарциальныхивторичногенерализованныхприступах, резистентныхкостальнымАЭП.
Механизмдействияфелбамататочноневыяснен, известно, чтоонпредотвращаетразвитиеприступазасчетповышенияпорогасудорожнойготовностиивлияниянапотенциалзависимыенатриевыеканалы. Фелбаматвыступаетпрепаратомрезерваприрезистентныхформахэпилепсии, вособенностиприсиндромеЛеннокса-Гасто. Средипобочныхявлений, возникающихприприемефелбамата, выделяютнарушениясостороныЦНС (диплопию, бессонницу, головокружение, головнуюболь, атаксию) иЖКТ (анорексию, тошноту, рвоту). Возможноразвитиеапластическойанемииипеченочнойнедостаточности (частота 1 : 4 000 пациентов).
Механизмдействияокскарбазепинасхожсдействиемкарбамазепина (блокируетнатриевыеканалы), однакоонобладаетменьшейтоксичностью, чемпоследний. Егоиспользуютвмоно- иликомбинированнойтерапииприпарциальныхитонико-клоническихэпилептическихприступах (простыхисложных). Кпобочнымявлениямотносятголовокружение, атаксию, головнуюболь, утомляемость, аллергическиереакции, гипонатриемию.
ТиагабинблокируетобратныйзахватГАМК, егоназначаютвкачестведополнительногоАЭП, атакжеввидемонотерапииприпарциальныхприступахилиприступахбезвторичнойгенерализации. Вовремяприематиагабинамогутнаблюдатьсяголовнаяболь, замедлениереакций, утомляемость, эмоциональнаялабильность, повышеннаявозбудимость, тошнота.
Механизмдействиятопираматазаключаетсявтом, чтоонугнетаетдлительнуюзалповуюактивностьнейронов, блокируетпотенциалзависимыенатриевыеикальциевыеканалы, потенцируетактивностьГАМК, ингибирует AMPA-рецепторыглутамата, избирательно – изоферментыкарбоангидразы. Топирамат, какиламотриджин, эффективенпривсехтипахприступов, особенноприрезистентныхдетскихформахэпилепсии, таккакпредотвращаетвторичнуюгенерализациюприступов. Назначаетсядетямввозрастестарше 2 летвкачествемонотерапиииливвидедополнительногоАЭПприпарциальныхэпилептическихприступах (простыхисложных), первичноивторичногенерализованных, приступахсмешанноготипа, синдромеЛеннокса-Гасто. Побочныеэффектывозникаютпреимущественновпериодтитрованиядозы, носяттранзиторныйхарактеринетребуютниотменыпрепарата, нимедикаментознойкоррекции. Кпобочнымдействиямотносятголовокружение, атаксию, парестезии, сонливость, замедленностьреакций, эмоциональнуюлабильность, повышеннуювозбудимость, снижениемассытела, казуистическиредкоможетразвиватьсянефролитиаз.