Способствуют гипербилирубинемиям у новорожденных позднее отхождение мекония (позже 12 ч жизни), задержка пережатия пуповины, назначение матери в родах окситоцина и др. Установлено, что концентрация билирубина и образование уробилина в стуле новорожденных на искусственном вскармливании большие, чем на естественном.
Диагностическим тестом для желтухи от материнского молока может быть снижение уровня НБ на 85 мкмоль/л и более при прекращении кормления материнским молоком нa 48-72 часа. Через 4 - 6 дней воздержания от кормления грудью его можно возобновить - желтуха не возникает. Терапевтический эффект может быть и от назначения фенобарбитала, адсорбентов билирубина в кишечнике (aгаp-агаp, холестирамин и др.), фототерапии.
Несмотря на длительное сохранения желтушного окрашивания кожи, при желтухе от материнского молока прекращать грудное вскармливание нецелесообразно. Следует подчеркнуть, что уровень билирубина менее 20,8 мг % (< 354 мкмоль/л) у здоровых доношенных новорожденных не влияет отрицательно на развитие ребенка.
1.4. Гемолитическая болезнь новорожденных
Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируют приблизительно у 0,6 % всех новорожденных.
Этиология.
Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Поэтому, как правило, эритроциты ребенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери.
Вместе с тем ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус - или АВО-антигенам, редка по другим антигенным системам (ввиду их меньшей иммуногенности). Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 3 пары генов), обозначаемых либо C, c; D, d; E, e (терминология Фишера), Л И60 Rh', hr', Rho, hro, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эритроциты содержат 0-фактор (Rho — фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них есть обязательно (за редчайшими исключениями) другие антигены системы резус. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не выявлены, и, когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-антиген — липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазменной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены — на наружной. Полное отсутствие Rh‑антигенов бывает очень редко, приводя к гемолитической анемии.
Несовместимость по АВО - антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(I) и группе крови ребенка А(II). По данным американских акушеров, риск резус - аллоиммунизации — 16 %, если мать и ребенок не совпадают по АВО групповым антигенам, и 1,5 %, если они по ним совместимы. И все же, если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т. е. мать 0(1) Rh(—), а ребенок А(II) Rh(+) или В(III) Rh(+), то, как правило, она обусловлена I А - или B-антигенами.
Лишь в 3-6 % случаев несовместимости плода и матери по АВО - и резус-антигенам [0(I) группа крови у материи A-, В - группа у ребенка или резус-отрицательная мать и резус-положительный ребенок] развивается ГБН. K резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус‑ отрицательной матери к резус -D антигену. Сенсибилизирующими факторами являются, прежде всего, предыдущие беременности (в том числе и закончившиеся абортами), а потому резус - ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО - конфликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-антигенам может происходить и без гемотрансфузий и беременностей в повседневной жизни с пищей, при некоторых инфекциях, прививках (например, дифтерийным анатоксином).
Патогенез.
Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери, начиная с 16-18 нед беременности. Непосредственно перед родами фетальные эритроциты можно найти в крови 75 % беременных, но обычно количество их небольшое — 0,1-0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невелика — З —4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода, имеющие D – aнтиген, отсутствующий y матери, приводят во время первой беременности к синтезу в начале Rh -антител, относящихся к иммуноглобулинам класса M, которые через плаценту не проникают, а затем и антител класса Ig G, которые уже могут проникать через плаценту. Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов плода и из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи c большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-D - иммуноглобулин) в течение 24-72 ч после родов или аборта (D- антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный метод снижения резус-сенсибилизации и частоты резус - ГБН. B странах, где такая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании, на 95 %. K сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН.
Еще более непросто объяснить патогенез конфликта по АВ0 — системе антигенов. Проще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе возникает ГБН. Естественные антитела y 0(1) группы женщин — альфа - и бета- агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса M и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса - имуноглобулины класса G (точнее G2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела Ig G1 и IgG3). Поэтому y 15-20 % детей, имеющих A - или B-антигены, отсутствующие y матери, в пуповинной крови выявляют слабо - положительную прямую реакцию Кумбса. Однако только примерно y 10 % из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы. Однако несомненно — наличие и титр анти - А или анти - B- aллоантител не определяют вероятности развития и тяжесть АВ — ГБН. B 1988 году голландские авторы X. Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ — ГБН. Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в сочетании c определением плотности A- или B-антигенов на поверхности эритроцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуноглобулины классов G1 и G3.
Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повышенного гeмолиза — гипербилирубинемия c неконьюгированным билирубинoм (НБ).
Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым.
Неполные антиэритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то y ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.
Считается, что если антиэритроцитарные иммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. B большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение иммунных антител к плоду. B момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают к плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении, появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать к ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.
Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что y детей с ГБН имеется повышенное количество аутогемолизирующих клеток в крови, активирована T-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере, y части детей, участвуют и материнские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. Полагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими T-киллерами, проникшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», a также материнскими антителами к тканям плода.
B генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН. Хотя гипербилирубинемия c НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выражено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др., называемое по предложению Г. Шморля (1904), «ядерная желтуха». Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови: так, при НБ в сыворотке крови 428-496 мкмоль/л она развивается y 30 % доношенных детей, a при 518-684 мкмоль/л — y 70 % (Моллисон П. Л. и Кутбуш M., 1954). Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ крови, например, y недоношенных со сроком гестации менее 28 недель, даже при гипербилирубинемии 171-205 мкмоль/л. Таким образом, не только уровень НБ крови определяет риск поражения мозга.