4.3. Пролиферация и завершение процесса.
Воспаление всегда начинается с повреждения и гибели клеток. Но на определенном этапе инфильтрация, нагноение и связанные с ними процессы протеолиза и некроза приостанавливаются и на передний план выступают процессы восстановления. В соответствии с этим меняются и клеточный состав воспалительного инфильтрата. Полиморфно-ядерные лейкоциты постепенно исчезают (гибнут), а доминирующими становятся мононуклеары – моноциты и лимфоциты. Роль моноцитов заключается в том, что они, как и тканевые макрофагы, поглощают переваривают погибшие клетки, а также продукты распада, возникающие при альтерации. Лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунитет.
По мере очищения очага В. наступает пролиферация (от лат. proliferatio – размножение) – интенсификация деления фибробластов и образования ими стромы соединительной ткани (коллагеновых структур для замещения в очаге В. дефектов ткани вследствие первичной и вторичной альтерации). Продуктивную или пролиферативную стадию В. иногда называют стадией репарации, что более точно, и указывает на суть процесса в этот период, а также на биологическое значение В., связывающего между собой результат повреждающего действия чрезвычайного раздражителя с процессами репарации. Пролиферацию завершает инволюция рубца, то есть уничтожение и элиминация лишних коллагеновых структур. Основные клеточные эффекторы пролиферации – это активированные мононуклеарные фагоциты, фибробласты и иммунокомпетентные клетки. Фибробласты в очаге В. образуют и высвобождают коллаген и энзим коллагеназу, ответственный за формирование коллагеновых структур стромы соединительной ткани. Кроме то они образуют фибронектин, определяющий миграцию, пролиферацию и адгезию фибробластов. Мононуклеары и лимфоциты секретируют цитокины как стимулирующие, так и подавляющие эти функции фибробластов. Нейтрофилы, как клеточные эффекторы В., влияют на пролиферацию, секретируя тканеспецифические ингибиторы, взаимодействующие по принципу обратной связи.
Одновременно с процессом пролиферации и даже несколько опережая его, идет процесс активного погашения воспалительного процесса, что проявляется ингибицией ферментов, дезактивацией В., детоксикацией и выведением токсических продуктов. Активность клеток В. тормозится разными механизмами. Что касается ингибиторов, то в этом отношении важнейшую роль играют a2-макроглобулин, a-антихимотрипсин, антитромбин III и a2-антиплазмин. Они являются главными ингибиторами кининобразующих ферментов крови и таким образом устраняют их влияние: расширение и повышение проницаемости сосудов. Кроме того, она являются главными ингибиторами системы коагуляции, фибринолиза и комплемента, ингибируют элластазу и коллагеназу лейкоцитов и тем самым предохраняют от разрушения элементы соединительной ткани. В прекращении разрушительных влияний при В. важную роль играет и устранение свободных радикалов. Внутри клеток свободные радикалы нейтрализуют супероксиддисмктаза, а в экстрацеллюлярной фазе – церулоплазмин, катализирую реакцию НО2+НО2—Н2О+О2.
Изменения взаимоотношение между клетками. Они перестают вырабатывать одни медиаторы и начинают синтезировать другие. Теперь на тот же медиатор клетка может дать совсем другой ответ, потому что на ее поверхности появляются совсем другие рецепторы, а прежние проникают внутрь (интернализация). Гистамин – типичный медиатор В., но его эффект в конце В. может стать совсем иным, чем вначале. Оказалось, что это зависит от того, какие рецепторы “выставлены” на эффекторных клетках (например, на эндотелиоцитах) в данный момент. Если это Н1, то действие будет провоспалительное, а если Н2, то – противовоспалительное.
В инактивации клеток В., кроме местных факторов, большую роль играют также и общие факторы, в том числе эндокринные. Гормон коры надпочечников кортизол тормозит синтез вазоактивных веществ в клетках, вызывает лимфопению, уменьшает число базофилов и эозинофилов. Кроме того, он стабилизирует мембраны лизосом, угнетает выработку интерлейкина-1. Что же касается фагоцитарной активности, то она к концу В. возрастает. Благодаря этому зона В. освобождается от некротизированный клеток, чуждых и токсических веществ.
Таким образом, в конце В., в деле его завершения решающую роль играют две клетки: фибробласт и эндотелиоцит. Два процесса совершаются в этот период: заселение зоны фибробластами и неоангиогенез, т.е. образование новых кровеносных и лимфатических сосудов.
5. Монокины
Монокины – клеточные медиаторы воспаления, которые образуются моноцита-ми/макрофагами на фоне антигенной стимуляции, а некоторые монокины мо-гут продуцироваться другими клетками (лимфоцитами, гепатоцитами, гли-альными клетками и др.) (Фрейдлин И.С.,1984; Паркер Ч.В.,1989). В настоя-щее время известно более 100 биологически активных веществ, секретируе-мых моноцитами/макрофагами, классификация которых приведена ниже.
1. Протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензин конвертаза.
2. Медиаторы воспаления и иммуномодуляции: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ10,ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтро-филов, компоненты комплемента С, С2, С3, С5.
3. Факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста.
4. Факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза: Y,YII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.
5. Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны. Далее приводится характеристика некоторых монокинов, играющих важную роль в индукции воспалительной реакции.
ИЛ-1 представляет собой полипептидный цитокин с молекулярной массой 15 килодальтон, высвобождается активированными моноцитами, В-лимфоцитами, тканевыми макрофагами, микроглиальными, мезангиальными и др. клетками. ИЛ-1 впервые был описан в 1972 году I. Gery и B. Waksman. ИЛ-1 существует в двух биологических формах: растворимой и связанной с мембраной моноцитов/макрофагов Синтез ИЛ-1 ко-дируется двумя генами, следствием чего является образование двух медиато-ров - ИЛ-1 и ИЛ-1, обладающих сродством к одному и тому же рецептору . ИЛ-1 обладает комплексом биологических эффектов – является эндопиро-геном и, соответственно, обусловливает развитие лихорадки при воспалении, стимулирует выход ПЯЛ из костного мозга, увеличивает образование и осво-бождение ими коллагеназы, вызывает экспрессию эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ) на поверхности эндотелиоци-тов и лейкоцитов, способствует краевому стоянию лейкоцитов и стимулирует процесс их эмиграции.
ИЛ-1 вызывает экзоцитоз лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции нежизнеспособные клеточные элементы и бактериальные клетки.
ИЛ-1 является фактором клеточного роста, он усиливает пролиферацию фибробластов и повышает образование коллагена.
ИЛ-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления, активирует эндотелиоциты, стимулирует продукцию простациклина. ИЛ-1 действует на гипоталамо-гипофизарную систему, стимулирует секрецию АКТГ, СТГ, играет важную роль в развитии системной иммунной реакции.
К числу монокинов помимо ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фактор, интерферон, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) – гликопротеины, влияющие на образование, дифференциацию и функции гранулоцитов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов (Шанин В.Ю., 1996).
Различают несколько разновидностей КСФ: гранулоцитарный КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный КСФ и мульти-КСФ (ИЛ-3).
КСФ образуются и в условиях нормы и возбужденными в зоне воспаления клеточными элементами.
Гранулоцитарный КСФ, кодируемый геном 17-й хромосомы, обра-зуется эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами. Совместно с ИЛ-3 гранулоцитарный КСФ увеличивает содержание в циркулирующей крови мегакариоцитов и юных форм гранулоцитов.
Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ кодируется геном 5-й хромосомы, секретируется эндотелиоцитами, фибробластами и фагоцитами, увеличивает содержание моноцитов в циркулирующей крови.
Мульти-КСФ, или ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами, кодируется геном 5-й хромосомы, стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофи-лов, усиливает пролиферацию тучных клеток.
Следует отметить, что в одном из последних детальных обзоров, касающихся состояния иммунной системы в норме и патологии, представлен более широкий перечень цитокинов – факторов роста, продуцируемых эндотелием, фибробластами, адипоцитами костного мозга, макрофагами. Среди них М-СSF (моноцитколоние стимулирующий фактор), G-CSF (гранулоцитколониестимулирующий фактор). Последний цитокин действует дистантно из очага воспаления, обусловливая развитие нейтрофильного лейкоцитоза при воспалительном процессе.
ИЛ-7 продуцируется клетками стромы костного мозга, поддерживает дифференцировку и пролиферацию развивающихся В-лимфоцитов.
ИЛ-9 поддерживает пролиферацию клеток-предшественников тучных клеток в костном мозге.
ИЛ-11 продуцируется клетками стромы костного мозга, стимулирует про-цессы пролиферации и дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда.
При развитии тяжелых септических процессов в системный кровоток проникают в основном следующие цитокины: TNF, ИЛ-1, ИЛ-6 и G-CSF. Другие цитокины не выходят в системную циркуляцию и действуют локаль-но. ФНО - образуется тканевыми макрофагами, моноцитами и лимфоцитами в зоне острого воспаления, способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, глад-ких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функ-циональную активность цитотоксических Т-лим-фоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации ви-руса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.