.
1. Наследственные болезни и их классификация исходя из генетической сущности и преимущественно поражаемой системы органов.
Генетическая классификация наследственных болезней разнопланова. С наследственными болезнями имеют дело врачи всех специальностей, т. е. наследственная патология может быть классифицирована и в соответствии и с медицинскими специальностями. Поэтому в руководствах по клинической генетике их классификация проводится по клиническому принципу: по преимущественно поражаемой системе органов. Но надо отметить большую условность системно-органной классификации потому, что даже моногенно детерминируемые болезни вследствие плейотропного действия гена и вторичных патогенетических звеньев, затрагивающих разные органы и системы, являются многосистемными. По этой причине более правильной является классификация по первичному биохимическому дефекту, обнаруживаемому при наследственных болезнях. Такая классификация как бы объединяет оба начала – генетическое и физиологическое (клиническое).
Всю наследственную патологию можно разделить на пять групп:
1. Генные болезни – это заболевания, вызываемые генными мутациями, Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя.
2. Хромосомные болезни – это заболевания, возникающие в результате хромосомных и геномных мутаций.
3. Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные болезни) – это заболевания, возникающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определённых факторов внешней среды. При воздействии средовых факторов реализуется наследственная предрасположенность.
4. Группа генетических болезней, возникающих в результате мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни). Выделена недавно. К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания.
5. Болезни генетической несовместимости матери и плода. Развиваются в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода.
Особенности клинических проявлений наследственной патологии, которые необходимо иметь в виду при сборе анамнеза, осмотре, лечении пациента с подозрением на наследственную патологию, следующие:
1. Ранняя манифестация. Врождённый характер. Около 25% наследственных заболеваний проявляются непосредственно после рождения ребёнка; около 70% - к трём годам жизни; 90% - к концу пубертатного периода.
2. Хроническое прогредиентное ( с постоянным ухудшением общего состояния и с нарастанием негативных симптомов у пациента). Что объясняется постоянным функционированием мутантного гена.
3. Относительная резистентность к терапии.
4. Множественность поражения. При многих наследственных заболеваниях в патологический процесс вовлекается более одной системы органов. Например, у больных с синдромом Дауна выявляются поражения сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, нервной, дыхательной и иммунной систем.
5. Семейный характер заболевания. Сходные случаи заболевания в семье. В то же время наличие заболевания только у одного из членов родословной не исключает наследственного характера болезни, поскольку заболевание может быть результатом новой доминантной мутации у одного из родителей или гетерозиготности обоих родителей по рецессивному заболеванию.
6. Клинический полиморфизм. Этим понятием охватывается многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого заболевания. Например, у части больных с синдромом Марфана (врождённая генерализованная патология соединительной ткани; больные СМ отличаются высоким ростом, астеническим телосложением, количество подкожной жировой клетчатки у них снижено, конечности удлинены, размах рук превышает длину тела, арахнодактилия, «симптом большого пальца» и т. д.) со стороны сердечно-сосудистой системы у одних больных можно диагностировать пролапс митрального клапана, у других – аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, наблюдаться миопия слабой степени и т. д.
2. Хромосомные болезни и их обусловленность. Количественные и с труктурные аномалии хромосом.
Хромосомные болезни – это большая группа врождённых наследственных заболеваний, которые клинически характеризуются множественными пороками развития, а в качестве этиологической основы имеют численные или структурные аномалии хромосом. Их можно разделить на три группы:
· полные формы с изменением числа хромосом;
· полные формы с изменением структуры хромосом;
· мозаичные формы с хромосомными или геномными мутациями.
Геномные мутации (изменение числа хромосом) обусловлены нерасхождением хромосом при мейозе (дисомия или нуллисомия по какой либо хромосоме гамет, вместо моносомного состояния по всем хромосомам). Нерасхождение хромосом в зиготе или на ранних тадиях дробления её приводит к развитию организма с клетками разной хромосомной конституции – мозаичная форма. Хромосомное нарушение может произойти повторно, в таком случае организм будет построен из трёх и даже более клеточных групп, различающихся составом хромосом. А также геномные мутации вызваны утратой отдельной хромосомы вследствие «анафазного отставания» и полиплоидизации, причина которого либо двойное оплодотворение, либо диплоидная гамета одного из мейотических делений.
Хромосомные мутации обусловлены изменением структуры отдельных хромосом (транслокация, делеция, дупликация, инверсия).
Хромосомные аномалии имеют широкий спектр клинических проявлений. Они могут быть причиной врождённых пороков развития, повторных самопроизвольных абортов, случаев мёртворождения, неонатальной смертности и бесплодия.
Количественные аномалии хромосом, вызванные изменением числа хромосом (при сохранении их структуры), это моносомия – уменьшение числа хромосом от диплоидного, и полисомия – увеличение их в каждой паре (например, трисомия).
Структурные перестройки хромосом вызывают нарушения развития организма вследствие или недостатка части материала по данной хромосоме, или его избытка – частичная моносомия или частичная трисомия.
3. Количественные и структурные аномалии аутосом.
(Гетероплоидия по аутосомам)
У человека описаны триплоидные и тетраплоидные организмы, частота их возникновения низкая. Полные трисомии описаны по 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22 и Х хромосомам. Моносомии редки – в основном они касаются 21 и 22 пары аутосом.
* Болезнь Дауна – трисомия по хромосоме 21. Описан в 1866 г. английским педиатром Л. Дауном. В 1959 г. французским генетиком и врачом Дж. Леженом доказана хромосомная природа заболевания.
Клиника: Округлой формы голова с уплощённым затылком, лоб скошенный и узкий, лицо плоское, типичен эпикант, короткий нос с широкой плоской переносицей, монголоидный разрез глаз, постоянно открытый рот, толстые губы, большой складчатый язык (высунут) и выступающая нижняя челюсть, косноязычие. Ушные раковины уменьшены и деформированы. Рост низкий, короткая шея, килевидная или воронкообразная деформация грудины, мышечная гипотония и т.д. Примерно в 50% случаев у детей отмечаются пороки сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. Иногда пороки развития почек и мочевых путей, нарушение слуха. Для всех больных с этим синдромом характерна умственная отсталость: 75% случаев дебильность, 20% - имбицильность, 5% - идиотия.
Цитогенетические варианты: Простой трисомный – 90% случаев. Транслокационный – 4%. Мозаицизм – 1%.
Клиника трисомии и транслокации неразличима. При мозаичном варианте выраженность зависит от соотношения клеток с нормальным кариотипом и патологическим. Наблюдается стертый фенотип, т. е. клинические проявления синдрома стёрты. Поражение психики проявляется мало, или ребёнок может иметь нормальный интеллект. Но физические признаки этого заболевания остаются.
Диагностика: Основывается на характерных сочетаниях морфологических и функциональных особенностей, т. е. на основании клинической картины. Окончательный диагноз ставится по хромосомному анализу.
Профилактика: Существует прямая связь с возрастом матери. Дети с СД чаще рождаются у матерей старше 35 лет. (В 40-44 года риск в 16 раз выше, чем у матерей 20-24 лет). Причины такой зависимости на сегодня до конца не ясны, возможно старение клеток, нерасхождение хромосом, 80% всех случаев обусловлены аномальными яйцеклетками, 20%- аномальными сперматозоидами.(Низкая частота половых сношений между партнёрами вызывает «старение спермы» у мужчин. Браки, в которых женщины старше мужчин).
* Синдром Эдвардса – Трисомия 18. Описан в 1960 г. Д. Эдвардсом. Девочки поражаются примерно в три раза чаще – причины пока не ясны.
Клиника: Дети рождаются с низкой массой тела, в среднем 2 180 г (норма 3 409). Череп долихоцефалической формы, нижняя челюсть и отверстие рта маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины маленькие, низкорасположенные, наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина - короткая, грудная клетка – широкая. Возможны спинномозговые грыжи и расщелены губы. Из пороков внутренних органов – пороки сердца и крупных сосудов, множественные дефекты головного мозга (изменения клеток коры б. полушарий, атрофия клеток мозжечка), пороки желудочно-кишечного тракта, мочевой системы. Отклонения в дерматоглифическом рисунке. Большинство детей умирают на первом году жизни. Выжившие дети имеют глубокую идиотию.
Цитогенетические варианты: Практически во всех случаях трисомия, транслокационные формы и мозаицизм очень редки.
Диагностика: Так же как при СД.
Профилактика: -----.
* Синдром Патау – Трисомия 13. Была расшифрована в 1960 г. американским генетиком К. Патау.
Клиника: Масса тела при рождении 2 500 г .Характерные фенотипические признаки позволяют практически сразу заподозрить это заболевание. Аномалии черепа и лица – микроцефалия, скошенный лоб, узкие глазные щели, гипотелоризм, запавшее переносье, низкорасположенные и деформированные ушные раковины. Расщелены губы и нёба, полидактилия, аномалии глазного яблока, глухота. Врождённые пороки сердца, пищеварительного тракта, почек. В 50% случаев поражаются половые органы: у девочек наблюдается удвоение матки и влагалища, у мальчиков – гипоплазия полового члена и крипторхизм. Умирают на первом году жизни, выжившие единицы с СП имеют тяжёлую умственную отсталость (глубокая идиотия).