ТД и иАПФ потенцируют действие друг друга за счет дополняющего влияния на звенья патогенеза АГ и блокирования контррегуляторных механизмов. Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) вследствие натрийуреза приводит к стимуляции ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), чему противодействуют иАПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы иАПФ недостаточно эффективны, и добавление ТД, приводящего к повышению активности РААС, позволяет иАПФ реализовать свое действие. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмен.
Примером современной комбинации иАПФ и ТД является сочетание в одной таблетке лизиноприла и ГХТ (препарат Ко–Диротон). Таблетка может содержать либо 10 мг лизиноприла и 12, 5 мг ГХТ (голубого цвета), либо 20 мг лизиноприла и 12, 5 мг ГХТ (зеленого цвета).
Лизиноприл уменьшает образование ангиотензина?II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона, уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных ХСН, расширяет артерии в большей степени, чем вены. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда [3, 4, 6]. Лизиноприл удлиняет продолжительность жизни у больных ХСН, замедляет прогрессирование дисфункции ЛЖ у больных, перенесших ИМ.
Пища не влияет на всасывание лизиноприла. Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде исключительно почками. После многократного введения эффективный Т1/2 лизиноприла составляет 12 ч. Нарушение функции почек замедляет выведение лизиноприла, но это замедление становится значимым только тогда, когда СКФ становится ниже 30?мл/мин. В небольшой степени проникает через ГЭБ.
Антигипертензивный эффект развивается через 1 ч после приема препарата, достигает максимума через 6?ч и сохраняется в течение 24 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 мес. При отмене препарата не наблюдается выраженного повышения АД.
Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия [20, 23, 28, 30].
Преимущества лизиноприла по сравнению с другими иАПФ заключаются в том, что он является исходно активной лекарственной формой с длительным периодом действия и практически не связывается с белками крови. Отсутствие биотрансформации в печени позволяет эффективно и безопасно применять лизиноприл у больных с различными нарушениями функции этого органа. На его эффективность и безопасность не оказывают влияния ни прием алкоголя, ни одновременное назначение других лекарственных средств, включая сердечные гликозиды, антикоагулянты, антиаритмические средства [3, 4, 6].
Помимо влияния на активность РААС, лизиноприл обладает способностью снижать уровень норадреналина в крови, что свидетельствует о подавлении активности СНС (играющей огромную роль в патогенезе ГБ и ХСН) и является результатом ослабления ангиотензин?II–зависимого выброса норадреналина. В частности, по данным Gilbert E.M. и соавт., через 12 нед. приема лизиноприла в дозе 5–20 мг/сут. отмечены значительное снижение концентрации норадреналина в правом предсердии и уменьшение средней частоты сердечных сокращений [19].
Гидрохлоротиазид (ГХТ) – ТД, эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол.
ГХТ не подвергается метаболизму, но быстро выводится через почки. Т1/2 препарата колеблется от 5, 6 до 14, 8 ч. Не менее 61% принятого внутрь препарата выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. ГХТ проникает через плацентарный барьер, но не через ГЭБ [2, 7].
Диуретический эффект развивается через 1–2 ч, достигает максимума через 4 ч и сохраняется на протяжении 6–12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3–4 дня, для достижения полного терапевтического эффекта может потребоваться 3–4 нед. В многоцентровых исследованиях было показано, что длительный прием ТД в малых дозах (6, 25–25 мг) является безопасным [4].
Диуретики остаются препаратами выбора при лечении изолированной систолической АГ у пожилых пациентов, применяются для усиления антигипертензивного эффекта других препаратов – в первую очередь иАПФ. Целесообразность комбинации иАПФ с ТД для более эффективного контроля АД и предупреждения сосудистых осложнений (в частности, инсульта) убедительно доказана многоцентровыми исследованиями [Кобалава?Ж.Д., Виллевальде С.В., 2011]. Лизиноприл и ГХТ при совместном применении оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.
Нужно подчеркнуть, что эта комбинация была разработана еще в ХХ в., когда при лечении более чем 800 больных с АГ было показано, что при добавлении к лизиноприлу диуретика ГХТ повышенное АД снижается значительно больше, при этом уменьшается риск развития гипокалиемии. Было также установлено, что оптимальным является применение лизиноприла в дозе 10 мг с ГХТ 12, 5 мг. Эта комбинация особенно эффективна у пожилых больных [22, 24, 27].
Применяется Ко–Диротон при АГ у пациентов, которым показана комбинированная терапия. В этом случае препарат назначают по 1 таблетке 1 раз/сут. Если в течение 2–4 нед. не достигается должного терапевтического эффекта, доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз/сут.
У больных с СКФ 30–80 мл/мин. препарат можно применять только после подбора дозы отдельных его компонентов. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5–10 мг.
Применение Ко–Диротона при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. В период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.
В доступной литературе встретилось несколько сообщений о клинических исследованиях комбинации лизиноприла с ГХТ у больных с АГ. Gerc V. и соавт. [18] изучали эффективность и безопасность фиксированной комбинации лизиноприла (20 мг) и ГХТ (12, 5 мг) у 297 больных АГ. Ранее всем пациентам назначалась гипотензивная терапия, но часть из них самостоятельно прекратила прием препаратов, а у других на фоне проводимой терапии целевой уровень АД не был достигнут. При приеме фиксированной комбинации лизиноприла и ГХТ через 12 нед. лечения у 81, 5% больных отмечалось снижение АД до уровня менее 140/90 мм рт.ст., при этом средний уровень АД снизился с 161, 1/98, 5 до 138, 4/83, 9?мм рт.ст. Наиболее значимое снижение уровней АД наблюдалось в подгруппе пациентов с исходно более высокими уровнями АД (>180/110 мм рт.ст.) и в среднем составило 48, 1/23, 8 мм рт.ст. Среди побочных действий лишь у 1, 7% больных отмечался сухой кашель, а у 1, 6% – сухость во рту, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Дальнейший анализ результатов этого исследования показал существенное уменьшение выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) на фоне приема фиксированной комбинации лизиноприла и ГХТ [18].
В аналогичных исследованиях также были получены данные, свидетельствовавшие о существенном уменьшении выраженности ГМЛЖ на фоне приема фиксированной комбинации лизиноприла с ГХТ [21].
В Финляндии было обследовано 1156 пациентов в возрасте 30–70 лет с неконтролируемой АГ на фоне медикаментозной терапии. После рандомизации больным или увеличивали дозу ранее принимавшихся препаратов, или заменяли недостаточно эффективные антигипертензивные средства на лизиноприл в комбинации с ГХТ. Эта замена обеспечила более эффективный контроль АД с меньшим количеством побочных явлений по сравнению с «оптимизацией» ранее неэффективной лекарственной терапии [16].
B.V. Patel и соавт. изучили влияние комбинаций диуретиков с основными классами антигипертензивных средств на риск развития ИМ или инсульта у 1305 больных АГ и ИБС без сопутствующих ХСН, ХПН или СД 2–го типа. Прием ТД в комбинации с лизиноприлом сопровождался более низким риском развития ИМ и инсульта, чем прием диуретика в комбинации с атенололом [26].
А.О. Шевченко, Е.В. Дворянкова, О.П. Шевченко, Ю.В. Шилова (2011) сообщают о сравнительном применении Ко–Диротона, эналаприла и ГХТ при АГ у 83 больных псориазом и ожирением [10]. Проведенное исследование показало, что Ко–Диротон, обладая такой же переносимостью, как эналаприл в дозе 10 мг/сут. и ГХТ в дозе 25 мг/сут., оказывает более выраженное гипотензивное действие. Среди больных, получавших Ко–Диротон, снижение АД до целевого уровня отмечено в 83% случаев, в то время как на фоне приема эналаприла и ГХТ этот показатель составил 48% и 44% соответственно. Анализ лабораторных показателей на фоне лечения показал, что в группе больных, получавших Ко–Диротон, но не эналаприл или ГХТ, отмечено достоверное снижение уровней мочевины, креатинина, АлАТ и АсАТ [10].
М.П. Савенков, С.Н. Иванов, Л.А. Соломонова, А.М.?Савенкова, С.В. Иванова (2009–2010) применяли Ко–Диротон у 15 больных (11 мужчин и 4 женщины) в возрасте 56–75 лет с АГ II–III степени, высокой степенью риска АГ, у которых предварительно проводившаяся на протяжении 3–4 нед. монотерапия лизиноприлом (Диротон) в суточной дозе 10–20 мг была недостаточно эффективной. Из 15 больных 9 были многолетними курильщиками, 8 имели избыточный вес. Все больные вели малоподвижный образ жизни. У 5 больных имелась стабильная стенокардия напряжения I–II функционального класса.
Ко–Диротон назначался в начальных дозах: лизиноприл – 10 мг, ГХТ – 12, 5 мг. Эффективность лечения оценивалась на 3–4–й нед. лечения. При отсутствии достижения целевого АД доза лизиноприла удваивалась, т.е. назначался препарат Ко–Диротон с дозировками лизиноприла и ГХТ 20/12, 5 мг. В результате монотерапии лизиноприлом имело место некоторое снижение АД, однако оно было недостаточным и сопровождалось снижением диуреза и утром, и вечером.