Скворцов В.В., Тумаренко А.В.
Артериальная гипертензия (АГ) – стойкое повышение артериального давления (АД): от 140/90 мм рт. ст. и выше. 90–95% случаев АГ составляет гипертоническая болезнь (ГБ), в остальных случаях диагностируют вторичные, симптоматические АГ: почечные (нефрогенные) (3–4%), эндокринные (0, 1–0, 3%), гемодинамические, неврологические, стрессовые, обусловленные приемом некоторых веществ, и АГ беременных.
В России 40% взрослого населения имеют повышенный уровень АД, при этом знают о наличии заболевания 37% мужчин и 58% женщин, а лечатся лишь 22% и 46% из них. Должным образом контролируют свое АД лишь 5, 7% мужчин и 17, 5% женщин.
В группах больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском наряду с немедикаментозным лечением рекомендуется немедленно начинать лекарственную терапию. В группах пациентов со средним и низким риском медикаментозной терапии предшествует оценка степени снижения АД и контроля других факторов риска с помощью немедикаментозной программы лечения. Рекомендуемая продолжительность немедикаментозного лечения до назначения антигипертензивных препаратов в группе среднего риска составляет 6 мес., в группе низкого риска – 12 мес. [2, 7, 29].
Немедикаментозное лечение АГ включает в себя соблюдение диеты с ограничением поваренной соли, жиров, легкоусваиваемых углеводов, борьбу со стрессом, отказ от курения, ежедневную умеренную физическую активность. Модификации образа жизни придается первоочередное значение.
Конечная цель терапии ГБ – предотвратить развитие нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда (ИМ), внезапную сердечную смерть, сердечную и почечную недостаточность и улучшить отдаленный прогноз.
При назначении антигипертензивных средств больному разъясняют необходимость их приема в течение многих лет или на протяжении всей жизни; прерывистая терапия недопустима. Даже при стойком снижении АД необходимо регулярно принимать меньшие дозы лекарственных препаратов (поддерживающая терапия).
Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт. ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ удавалось лишь при использовании у большинства из них комбинации двух и более препаратов. Так, в исследовании SHEP число таких больных составило 45%, в MAPHY – 48, 5%, в ALLHAT – 62%, в STOP – Hypertension – 66%, в INVEST – 80%, в LIFE – 92% [2, 7, 29].
По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росмедтехнологий, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД потребовалось назначение 2–х, а у 25% – 3–х лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4–х препаратов, а в 2% случаев требовалась 5–компонентная антигипертензивная терапия.
Учитывая, что в большинстве случаев рекомендуемая ВОЗ цель терапии АГ (снижение АД ниже 140/90 мм рт. ст.) не может быть достигнута с помощью монотерапии, рекомендуется шире использовать фиксированные комбинации антигипертензивных средств.
В крупных рандомизированных исследованиях применялись следующие комбинации гипотензивных средств, которые в рекомендациях ЕОГ/ЕОК 2007 г. признаны оптимальными:
•?тиазидный диуретик (ТД) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
•?ТД и блокатор рецепторов ангиотензина II (БАР);
•?блокатор кальциевых каналов (БКК) и иАПФ;
•?БКК и БАР;
•?БКК и ТД;
•?b–адреноблокатор (БАБ) и БКК дигидропиридинового ряда [29].
Согласно Российским рекомендациям (2007), возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения даже у пациентов с I cтепенью (140–159/90–99 мм рт.ст.) АГ, а со II?степенью АГ она рекомендована в подавляющем большинстве случаев. При этом комбинированную терапию уже на старте лечения, минуя стадию монотерапии, следует назначать больным с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст., при наличии СД, протеинурии, ХПН, поражении органов–мишеней [2, 7].
Преимущества фиксированных комбинаций гипотензивных средств показаны во многих исследованиях. В частности, Boger–Megiddo I. et al. [14] изучали влияние комбинации диуретиков с основными классами антигипертензивных средств на риск развития ИМ или инсульта у 1305 больных АГ и ИБС без сопутствующих ХСН, ХПН или СД 2–го типа. Было установлено, что по сравнению с комбинацией диуретик + атенолол комбинация диуретик + лизиноприл сопровождается более низким риском развития ИМ (на 24%) и инсульта (на 29%).
Хотя раздельная комбинация лекарственных средств позволяет более точно подбирать дозировку, ее недостатками являются нежелание части больных принимать несколько таблеток одновременно и более высокая стоимость по сравнению с фиксированной комбинацией [17]. При этом выяснилось, что стоимость комбинированных препаратов, как правило, меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно заняла главенствующее место среди прочих концепций, чему способствовали опыт клиницистов и новые публикации в иностранной и отечественной литературе.
В настоящее время требования к рациональной комбинации антигипертензивных препаратов следующие:
•?составляющие комбинацию препараты должны иметь доказанные не только клиническую эффективность, но и влияние на конечные точки;
•?соотношение польза/цена должно быть у комбинированных препаратов не хуже, нежели у новых антигипертензивных препаратов;
•?должны быть проведены полноценные клинические испытания по стандартам GCP (Good Clinical Practice) [7, 29].
Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:
•?биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией ТД с иАПФ или калийсберегающими диуретиками);
•?гемодинамического (блокады β–адреноблокаторами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной антагонистами кальция вазодилатации);
•?других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков) [2, 7].
Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил [Mancia G., 1994, 1997]:
•?механизм действия применяемых в комбинации компонентов должен быть различным и дополняющим;
•?используемые препараты должны обладать гипотензивным синергизмом в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;
•?препараты должны минимально влиять на гуморальные параметры;
•?комбинация препаратов должна вызывать минимальный побочный эффект.
Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (доказанные), возможные и нерациональные. Рациональные комбинации: иАПФ + диуретик, БРА + диуретик, БКК + диуретик, БРА + БКК, иАПФ + БКК [29].
Существуют фиксированные комбинации в виде готовых лекарственных форм, удобные в применении и повышающие комплаентность пациентов:
•?иАПФ + антагонист кальция (Экватор);
•?иАПФ + диуретик (Ко–Диротон и др.);
•?БРА + диуретик;
•?БРА + антагонист кальция;
•?антагонист кальция (дигидропиридиновый) + β–АБ;
•?антагонист кальция (недигидропиридиновый)+ иАПФ;
•?антагонист кальция (дигидропиридиновый) + диуретик;
•?β–АБ + диуретик.
Основной компонент перспективной комбинации антигипертензивных препаратов – ингибиторы АПФ. Этот класс лекарств, помимо гипотензивного действия, имеет обширную доказательную базу относительно их органопротективных свойств. Отмечена успешность применения иАПФ с целью снижения риска осложнений и улучшения прогноза ИМ, постинсультного периода, острой и хронической сердечной недостаточности (ХСН), почечной дисфункции, которые часто ассоциированы с АГ [1, 2, 12, 13].
Ингибиторы АПФ, согласно имеющимся мета–анализам, уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка (ЛЖ) в большей степени по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, на каждый 1 мм рт. ст. снижения АД. Это позволяет предположить, что регресс гипертрофии миокарда ЛЖ при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД–снижающим действием, но и с другими механизмами.
Так, при применении этого класса лекарств отмечаются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что реализуется в замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развития терминальной ХПН.
Гипотеза о предполагаемой роли ангиотензина II в повреждении сосудистой стенки и ремоделировании мелких и резистивных артерий послужила основой исследований, в которых было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий, преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения между толщиной сосудистой стенки и просветом сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию.
Первые клинические доказательства коронаротропного действия иАПФ были получены в исследованиях HOPE и EUROPA, что позволило рекомендовать эти препараты для лечения больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, различными формами ИБС [1, 2, 7, 29].
Комбинация ТД и иАПФ является одной из наиболее популярных в терапии АГ благодаря высокой эффективности, защите органов–мишеней, хорошей безопасности и переносимости, фармакоэкономической выгоде.
Приведем пример. В крупном ретроспективном исследовании у 48 212 больных АГ оценивали уровень их комплаентности. Установлено, что через 1 год после назначения гидрохлоротиазида (ГХТ) в качестве монотерапии 70, 1% больных отказались от приема препарата, в то время как после назначения ГХТ в фиксированной комбинации с иАПФ число пациентов, отказавшихся от антигипертензивной терапии, было вдвое меньше [25].