Ушкалова Е.А., Коровякова Э.А.
Лекарственные поражения печени (ЛПП) относятся к числу редких, но потенциально опасных для жизни нежелательных реакций (НР)1 на лекарственные средства (ЛС). Острые ЛПП могут вызывать более 1200 ЛС [1], угрожающие жизни гепатотоксические реакции описаны при применении не менее 64 аллопатических ЛС [2]. Наиболее часто ЛПП регистрируются при применении НПВП, антимикробных препаратов, ЛС, влияющих на ЦНС, иммуномодуляторов, а также растительных препаратов и БАДов [3–6]. Предполагают, что ЛПП возникают в среднем у одного из 5000–100 000 пациентов, однако их истинная частота остается неизвестной [4, 7].
Прогноз при ЛПП в большинстве случаев благоприятный, особенно при своевременной отмене препарата [8–10]. Однако, учитывая большой объем потребления ЛС населением, ЛПП вносят существенный вклад в структуру заболеваемости и смертности. Так, в США ЛПП, связанные с дозозависимой токсичностью парацетамола и идиосинкратическими реакциями на другие ЛС, обусловливают примерно 50% всех случаев острой печеночной недостаточности, 75% из которых приводят к трансплантации печени или летальному исходу [11]. По подсчетам, ЛПП являются в этой стране причиной 120 смертей в год [12]. В проспективном исследовании во Франции частота ЛПП составила 13, 9±2, 4 на 100 000 жителей, 12% пациентов с ЛПП были госпитализированы и 6% умерли [13]. Исходя из этих показателей, можно предположить, что ЛПП ежегодно возникают у 8000 французов и примерно у 500 из них приводят к летальному исходу. У 5–6% пациентов даже в случае своевременной отмены ЛС, вызвавшего гепатотоксическую реакцию, может развиваться хроническое заболевание печени [14].
К прогностически неблагоприятным симптомам относится желтуха [15–17]. Частота летальных исходов у больных с желтухой, по данным различных исследований, составляет в зависимости от ЛС, вызвавшего гепатотоксическую реакцию, от 9 до 50% [8–10].
Выявление гепатотоксичности лекарственных средств и регуляторные меры
Препараты с выраженной дозозависимой гепатотоксичностью выявляются уже на стадии предрегистрационных исследований и, как правило (за редким исключением, например, онкологические препараты), не поступают на рынок, поэтому подавляющее большинство ЛПП, регистрируемых в широкой медицинской практике, являются идиосинкратическими, т.е. развиваются у небольшого числа пациентов с генетической предрасположенностью [10]. Гепатотоксичность является основной причиной прекращения разработки новых перспективных в других отношениях препаратов [16], однако редкие ЛПП в подавляющем большинстве случаев выявить на предрегистрационной стадии не удается. Поскольку идиосинкратические ЛПП встречаются в среднем у одного из 10 000 пациентов, для выявления 1 случая в клиническом исследовании необходимо, чтобы число его участников было не меньше 30 000, т.е. примерно в 10 раз превышало среднее число участников исследований III фазы [15]. Кроме того, возможности предрегистрационных исследований в плане выявления ЛПП ограничены жесткими критериями включения/исключения и гомогенностью их участников.
После выхода препарата на фармацевтический рынок его начинает принимать значительно большее число пациентов, в том числе с сопутствующими заболеваниями и получающих сопутствующую терапию. Расширяются возрастные рамки и диапазон потребителей ЛС, а также диапазон доз препарата и продолжительности терапии. Все это способствует развитию НР, включая ЛПП.
На постмаркетинговом этапе существуют различные методы выявления нежелательных явлений (НЯ)2, однако наиболее распространенным из них является система сбора спонтанных сообщений. Согласно законодательствам разных стран, сообщения о НЯ могут носить обязательный или добровольный характер. Существуют определенные особенности и в отношении требований к тому, кто должен сообщать и о каких НЯ. Повсеместно сообщать о НЯ имеют право производители ЛС и врачи. В ряде стран разрешено также сообщать другим работникам сферы здравоохранения, например, медицинским сестрам и фармацевтам, а в некоторых (например, США) – и пациентам. Расширение круга сообщающих увеличивает количество информации о безопасности ЛС и позволяет быстрее сформировать сигнал о новой НР, однако качество информации при этом страдает. В свою очередь низкое качество информации может стать причиной формирования ложных сигналов.
Наряду с государственными системами фармаконадзора, существует международная система, которую координирует Сотрудничающий центр мониторинга безопасности ЛС ВОЗ в Упсале (Швеция). В базу данных этого центра (VigiBase) поступает информация о серьезных НЯ, зарегистрированных при применении ЛС во всем мире. В конце прошлого года число сообщений в этой базе превысило 7 млн, примерно половину из них составляют сообщения, поступившие из США.
Значительная роль в отслеживании информации по безопасности своей продукции принадлежит производителям ЛС. В большинстве стран при регистрации нового препарата и через определенные интервалы времени после его выхода на рынок производитель обязан предоставлять регуляторным органам периодически обновляемый Отчет по безопасности препарата (PSUR), в котором должен быть представлен анализ всей информации о нежелательных явлениях, наблюдавшихся в отчетный период, их причинно–следственной связи с препаратом, факторах риска развития НР и мерах профилактики. PSUR и инструкция по применению препарата создаются на основе внутреннего документа компании – «Спецификация по безопасности медицинского продукта» (Company Core Safety Information, CCSI), в который в соответствии с международными требованиями вносится известная информация по безопасности ЛС, полученная из всех доступных источников (результаты клинических, фармакоэпидемиологических и экспериментальных исследований, спонтанные сообщения о НЯ, зарегистрированных в разных странах мира, публикации в научной литературе, данные патолого–анатомической и судебно–медицинской экспертизы, форумы медицинских работников и пациентов в Интернете и т.д.) [18].
Во всем мире необходимо сообщать о серьезных НЯ, к которым относятся: смерть, угрожающие жизни состояния; НЯ, явившиеся причиной госпитализации или ее удлинения, вызвавшие стойкую потерю трудоспособности, инвалидность или врожденную аномалию. В большинстве стран также отслеживается информация обо всех НР на новые лекарственные препараты. «Новым» препарат считается в первые 5 лет пребывания на рынке. Однако, по мнению одного из самых известных в мире специалистов по побочным эффектам ЛС Грехама Дьюкса, для полной оценки безопасности ЛС требуется в среднем 10 лет. Безусловно, помимо длительности пребывания препарата на рынке скорость выявления новых НР зависит от интенсивности его применения в медицинской практике.
Однако даже у самой широко применяемой в мире фармакологической группы – ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (силденафила, варденафила и тадалафила) редкий, ранее не известный, побочный эффект (потеря слуха) был выявлен в год, когда отмечалось 10–летие первого представителя этой группы – силденафила. Поэтому один из основных принципов рационального фармацевтического менеджмента и фармакотерапии – отдавать предпочтение наиболее хорошо изученным, в том числе при длительном и широком применении в реальной медицинской практике препаратам перед новыми ЛС. Отсутствие серьезных НР при применении препаратов, недавно вышедших на рынок или редко применяемых в практике, чаще свидетельствует не об их безопасности, а о недостаточной изученности.
Выявление НР и подтверждение причинно–следственной связи между их развитием и применением ЛС, является достаточно сложным процессом. Метод спонтанных сообщений имеет много недостатков, к которым, прежде всего, относится неадекватный уровень репортирования. В странах с хорошо развитой и длительно функционирующей системой фармаконадзора, например, США и Великобритании, сообщают не более чем о 6–10% серьезных НР [19–21], в большинстве других стран этот показатель значительно ниже. Наряду с «гипосообщаемостью» существует и прямо противоположный феномен – «гиперсообщаемость». Последнее особенно касается случаев, когда сообщающим лицом является потребитель ЛС. В некоторых случаях ЛС неоправданно подозреваются в качестве причины НР и в сообщениях специалистов здравоохранения («виновники по ассоциации») [Kaplowitz, 2001].
Во–первых, это связано с наличием у больного других причин, способных привести к развитию описанного в сообщении нежелательного симптома, например, сопутствующих заболеваний. Во–вторых, в подавляющем большинстве случаев НР регистрируются у пациентов, получающих не одно, а несколько ЛС, поэтому не всегда удается определить препарат, приведший к развитию НР. В–третьих, больные часто самостоятельно используют растительные средства и БАДы, о которых врач не знает или не придает значения. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проведенных как за рубежом, так и в России, свидетельствуют о том, что работники здравоохранения рассматривают «натуральные» средства как наиболее безопасные и часто назначают их даже пациентам групп риска, например, беременным и детям. Между тем, эта группа веществ остается наиболее плохо изученной в плане безопасности, а результаты имеющихся исследований свидетельствуют, что травы, БАДы и другие «натуральные» средства могут вызывать серьезные НР, в том числе с летальными исходами [4, 6]. В–четвертых, НЯ может быть следствием неправильного применения препарата (превышение разовой и/или курсовой дозы, отсутствие коррекции доз у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.). Кроме того, многие спонтанные сообщения не поддаются анализу в связи с недостатком содержащейся в них информации, в том числе о пациенте, применявшихся дозах ЛС, продолжительности лечения, датах начала приема и отмены подозреваемого препарата, сопутствующих ЛС и др.