Результаты исследования у пациентов, принимавших розувастатин, показали:
• комбинированный риск ИМ, инсульта или сердечно–сосудистой смерти снизился почти в 2 раза (47%, р<0, 00001);
• риск ИМ уменьшился более чем в 2 раза (54%, р=0, 0002);
• риск инсульта стал ниже практически в 2 раза (48%, р=0, 002);
• общая смертность значительно снизилась (на 20%, р=0, 02).
Эти результаты сопровождались достоверным снижением уровня ХC ЛПНП в среднем на 50% (р<0, 0001) c достижением среднего уровня ХС ЛПНП 1, 42 ммоль/л (55 мг/дл). На 37% снизился уровень С–реактивного белка. Частота нежелательных побочных эффектов в сравниваемых группах достоверно не различалась, за исключением новых случаев СД, которые достоверно чаще наблюдались у получавших розувастатин (3, 0% против 2, 4%; р=0, 01). Предполагалось, что исследование продлится 5 лет, однако оно было досрочно приостановлено после того, как исследователи обнаружили значительные различия в частоте исходов между сравниваемыми группами больных в пользу розувастатина. Таким образом, исследование JUPITER показало, что у практически здоровых мужчин и женщин без гиперлипидемии, но с повышенными концентрациями высокочувствительного С–реактивного белка длительная терапия розувастатином в дозе 20 мг/сут. значительно снижает риск развития ССЗ.
Сочетание статинов с антигипертензивными препаратами повышает активность последних. В связи с этим возникает вопрос: могут ли статины сами по себе оказывать гипотензивное действие? Известно, что лица с нормальным АД и гиперхолестеринемией в ответ на ментальный стресс отвечают избыточным повышением АД [11]. В экспериментальной работе [12] в опытах на крысах со спонтанной гипертензией (но нормальным липидным профилем) назначение статинов приводило к снижению АД с 204±6 до 184±5 мм рт. ст., что сопровождалось улучшением эндотелиальной функции и снижением вазоконстрикции, индуцируемой ангиотензином II, уменьшением экспрессии рецепторов АТ1 в стенке аорты на 50%. Активность клеточной NO–синтетазы увеличивалась на 209±46% по сравнению с контролем.
В исследовании Brisighela Heart Study [13] 1356 больных с гиперхолестеринемией рандомизировали и лечили в течение 5 лет либо диетой с низким содержанием жиров, либо холестирамином, либо гемфебразилом или статином. Отмечено, что особенно большим было снижение АД в группе больных, получавших правастатин (13%), в то время как у пациентов, принимавших препараты, отличные от статинов, АД снизилось лишь на 10%.
Эффект снижения АД у больных, получающих статины, не является стойким. Milionis H.J. [14] в своем обзоре, посвященном анализу антигипертензивного действия статинов, отметил, что влияние статинов на АД варьировало от нейтрального до благоприятного (снижение САД = 8–13 мм рт. ст., ДАД = 5–7, 8 мм рт. ст.). Как указывает Ю.М. Лопатин [15], еще в 1999 г. при исследовании небольшой группы пациентов с АГ и гиперхолестеринемией было отмечено достоверное усиление антигипертензивного действия эналаприла и лизиноприла при их сочетании со статинами [16]. Кроме того, полагают, что статины усиливают антигипертензивный эффект иАПФ антагонистов кальция (АК), но не атенолола и диуретиков [17].
В исследовании ASCOT–LLA прием аторвастатина в суточной дозе 10 мг у больных АГ обеспечил снижение частоты всех коронарных событий на 21%, фатальных и нефатальных инсультов – на 27%, случаев развития стабильной формы стенокардии – на 41%. В исследовании «ЭЛАСТИКА» [18] убедительно показана эффективность комбинации статинов и лизиноприла (Диротон) у больных с АГ и нарушениями липидного обмена.
Антигипертензивный эффект статинов связывают с их плейотропным действием, которое традиционно рассматривается как влияние статина на эндотелий в виде нормализации его функции – восстановлении барьерной функции, увеличении синтеза оксида азота (мощной вазодилатирующей субстанции). Кроме того, плейотропное действие статинов включает антитромботический эффект (снижение агрегации форменных элементов крови, повышение активности фибринолиза), антипролиферативный эффект (в отношении гладких мышечных волокон сосудов), противоспалительное и антиаритмическое действие, регресс гипертрофии левого желудочка и ряд других [19]. Снижение АД гипотетически связывают с дополнительным эффектом статинов в виде уменьшения изопреноидных промежуточных продуктов холестерина.
Таким образом, назначение статинов оказывает весьма благоприятное действие у лиц с АГ, сочетающейся с гиперлипидемией (при продолжающейся антигипертензивной терапии) или же без липидных нарушений (но с высоким риском ССО). В Европейских рекомендациях по лечению АГ (2007) по этому поводу безапелляционно сказано: «Гиполипидемические средства показаны всем больным АГ, страдающим сердечно–сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом 2–го типа, с целью снижения сывороточных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП до <4, 5 ммоль/л (175 мг%) и <2, 5 ммоль/л (100 мг%) соответственно».
Возникает вопрос: следует ли назначать статины больным с АГ, если у них не повышен сывороточный уровень ОХС и ХС ЛПНП? В Европейских рекомендациях сказано следующее: «У больных АГ без явных признаков сердечно–сосудистых заболеваний, но с высоким сердечно–сосудистым риском (вероятность развития неблагоприятных исходов в течение 10 лет ≥20%) также возможно лечение статинами, даже если у них отсутствует повышение сывороточных уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП». Таким образом, у пациентов с высоким риском предполагается рутинное назначение статинов независимо от исходного показателя липидного спектра, так как в такой ситуации статины улучшают прогноз, предотвращают ИМ и инсульт. Естественно, что и в этих случаях следует назначать эффективные статины (розувастатин).
По сравнению с США, развитыми странами Европы и Азии в РФ частота назначения статинов невелика не только у больных с высоким риском ССО, но и с ИБС и другими заболеваниями, обусловленными атеросклерозом. Это связано с:
• плохой приверженностью к терапии (отсутствием разъяснительной работы со стороны врача и неосведомленностью пациентов о пользе и целесообразности липидоснижающей терапии);
• стремлением к курсовому лечению больных статинами, что принципиально неверно, так как такая терапия должна проводиться постоянно;
• назначением низких, зачастую малоэффективных доз препарата, что связано с опасением врачей (в большинстве случаев необоснованным) получить побочные эффекты.
Согласно рекомендациям ВНОК, целевые уровни липидов для пациентов с ИБС следующие: общий ХС – <4, 5 ммоль/л, ХС ЛПНП – <2, 5 ммоль/л, холестерин ЛПВП для мужчин – 1 ммоль/л, для женщин – 1, 2 ммоль/л.
В России, по данным С.А. Шальновой. и соавт. [20], статины в течение 3 лет принимает менее 6% больных (из числа тех, кому они были назначены), причем зачастую в недостаточной дозировке, т.к. только 1/3 пациентов с ИБС, получающих статины, достигают целевого уровня ХС ЛПНП. При лечении гиперлипидемий следует назначать оптимальную, эффективную дозу статина, которая позволит не только добиться целевых значений ХС ЛПНП, но и в значительной мере предупредить развитие ССО, включая смертельные исходы. При выборе дозы статина врачу следует руководствоваться простым правилом: чем выше для пациента исходный риск ССО, тем более интенсивной должна быть липидоснижающая терапия с обязательным достижением целевого уровня ХС ЛПНП, который должен составлять для больных с очень высоким риском <2, 0 ммоль/л, а для больных с высоким риском – <2, 5 мм.
К наиболее частым побочным эффектам (≥2%) применения статинов относятся миалгия, запоры, астения, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, γ–ГТ). Его трехкратное повышение не представляет существенной опасности, тем не менее рекомендуется выполнить тесты до начала лечения, а затем повторять их каждые полгода. На практике серьезное нарушение функции печени в сравнении с плацебо встречается довольно редко [21].
Возможно возникновение миалгий, объективно определяемой миопатии, диагноз которой устанавливается при 10–кратном превышении нормальной активности КФК плазмы. Пациента следует предупреждать о возможности возникновения болей в мышцах и мышечной слабости. Фатальные случаи редки – у 0–0, 12 пациента из 1 млн [22]. Следовательно, все вышеперечисленное не должно препятствовать назначению статинов (при наличии показаний).
Таким образом, своевременное применение статинов существенно снижает вероятность неблагоприятных сердечно–сосудистых событий, хотя этот эффект достаточно отсрочен. Вероятно, ожидание быстрого эффекта и является одной из причин редкого назначения статинов (в том числе и при ИБС). С другой стороны, преувеличенный страх врачей (и пациентов) перед появлением возможных нежелательных эффектов (повышения уровня АСТ, АЛТ и КФК) также сдерживает назначение статинов (в том числе и в полной дозе). Однако своевременный контроль позволяет устранить возникающие опасения.
Список литературы
1. Оганов Р.Г, Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и соавт. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР – Angina Treatment Pattern) // Кардиология. 2003. № 5. С. 9–15.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 8 (6). Приложение 3.
3. Поздняков Ю.М., Волков В.С. Стенокардия. Диагностика и лечение. М.: Анахарсис, ПиАР–Медиа Групп, 2008.
4. Marchioli R. Beneficial effects of statins // Lancet. 1996. Vol. 348. Р. 1582.
5. Scandinavian Simvastatin Study Group. Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Petientswith Coronary Heart Disease: the Scanduinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. Р. 1383–1389.
6. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial) // Am J Cardiol. 2003. Vol. 92. Р. 152–160.
7. Schuster H., Barter P., Stender S. et al. MERCURI I Study Group. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rozuvastatin Therapy (MERCURY I) study // Am Heart J. 2004. Vol. 147. Р. 705–712;