Еганян Р.А.
В настоящее время необходимость снижения уровня холестерина (ХС) с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений не вызывает сомнений. Неоднозначное отношение врачей к медикаментозному вмешательству при дислипидемиях (ДЛП) в прошлом веке было обусловлено публикацией отрицательных результатов ряда исследований, свидетельствующих, в частности, об увеличении некардиальной смертности при применении клофибрата (WHO Clofibrate Trial) [1], отсутствии достоверного снижения коронарных событий при применении холестирамина (Lipid Research Clinics Primary Prevention Trial of Cholestiramine) [2].
Однако с появлением новых классов препаратов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполипидемических средств, интерес к назначению данных препаратов стал повышаться [3–6]. В 70-х годах прошлого столетия был создан новый класс гипохолестеринемических препаратов – статины. Их патогенетическое значение весьма велико и определяется тем, что они влияют на основную «мишень» высокого риска развития атеросклероза.
В настоящее время определены три принципиальные детерминанты высокого риска развития атеросклероза: высокие уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а также аполипопротеина В (апо-В), преобладание в спектре ЛПНП мелких плотных частиц и низкие значения холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и апо-А1. Анализ клинических исследований относительно роли ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ) в первичной профилактике ССЗ приводит к противоречивым выводам, что тормозит достижение консенсуса по этим показателям. Результаты недавно проведенного систематического обзора и метаанализа свидетельствуют о том, что терапия, направленная на повышение уровня ХС ЛПВП, не приводит к достоверному снижению заболеваемости и смертности от ИБС. В анализ были включены 108 рандомизированных исследований с участием 299 310 лиц. Было показано, что в целом повышение ХС ЛПВП сопровождается снижением частоты ССЗ и смертности, однако этот эффект был обусловлен в основном сопутствующими изменениями уровней ХС ЛПНП. При снижении ХС ЛПНП на каждые 0,26 ммоль/л смертность от ИБС снижалась на 7,2%, риск событий ИБС – на 7,1% и риск смерти от всех причин – на 4,4%. А увеличение ХС ЛПВП не всегда сопровождалось положительными эффектами в отношении смертности от ССЗ [7].
На основании этого и с учетом проведенных исследований высокой степени доказательности (А) в рекомендациях Европейского общества кардиологов, Американской диетологической ассоциации и Всероссийского научного общества кардиологов указаны в основном целевые уровни общего ХС и ХС ЛПНП. И эти предлагаемые целевые уровни сильно зависят от суммарного сердечно-сосудистого риска (табл. 1) [3–5].
Назначение статинов с целью достижения данных уровней проводится на фоне соответствующих корригирующих диет. Питание при гиперхолестеринемии (ГХС), по единодушному мнению экспертов ВОЗ, Европейского общества кардиологов, Национальной образовательной программы по холестерину, рабочей группы ВНОК, сводится к ограничению насыщенных и трансжиров, пищевого холестерина и обогащению рациона поли- и мононенасыщенными жирными кислотами и пищевыми волокнами (табл. 2) [4–6].
К началу XXI в. постепенно прошла эйфория от мысли, что только с помощью диеты или препаратов можно решить все связанные с атеросклерозом проблемы. Но в то же время выяснилось, что дело не только в снижении уровня холестерина с помощью статинов, но и в их способности подавлять активность воспалительного процесса в сосудистой стенке, снижать уровень перекисного окисления липидов, блокировать пролиферацию гладкомышечных клеток. Появляются все новые препараты с более совершенным и более безопасным механизмом действия. Сведения о безопасности, а также данные о хорошей переносимости лечения статинами послужили еще одним научным аргументом для проведения многоцентровых клинических исследований с «твердыми» конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность).
Исследование эффективности статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
Значение статинов в первичной профилактике ССЗ особенно возросло после того, как при первичной профилактике ИБС в течение нескольких лет было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности на 28 и 34% (ловастатином в исследовании AFCAPS/TexCAPS и правастатином – в исследовании WOSCOPS соответственно) [8–10].
JUPITER – первое крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по первичной профилактике атеросклероза и его осложнений, показавшее ранний (менее 2 лет) достоверный эффект применения розувастатина в дозе 20 мг/сут у 8900 лиц с низким риском развития атеросклероза, имевшим нормальный уровень ХС и повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ). В исследовании принимали участие здоровые лица – мужчины ≥ 50 лет, женщины ≥ 60 лет без ИБС и СД с уровнем ХС ЛПНП < 3,37 ммоль/л и уровнем СРБ > 2 мг/л, группа сравнения получала плацебо. На фоне приема розувастатина произошло достоверное изменение липидных и противовоспалительных факторов: снижение уровня ХС ЛПНП на 50% (против 2,8% в группе плацебо), ТГ – на 17%, СРБ – на 37% и повышение ХС ЛПВП на 4%. Эта динамика отразилась на благоприятном клиническом эффекте – снижение фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий составило 44% (р<0,0001), общей смертности – 20% (р=0,02). Переносимость лечения была хорошей. Именно эти исследования открывали перспективы для первичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) и атеросклероза статинами [11, 12]. Согласно дополнительным результатам исследования, было показано, что у пациентов с низким уровнем ХС ЛПНП (уровень ХС ЛПНП в среднем 1,42 ммоль/л), получавших статины, уровень ХС ЛПВП не влиял на кардиоваскулярный риск. В дальнейшем для оценки эффективности вмешательства была проведена оценка числа лиц, нуждающихся в лечении (number needed to treat – NNT) для предотвращения 1 случая фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. 5-летнее NNT в среднем составило 20, хотя в различных подгруппах оно, естественно, колебалось: например, для мужчин – 17, для женщин эффект ниже – 21. Достаточно значимо этот коэффициент различался в зависимости от наследственности, массы тела, наличия МС, но особенно четко – от 14 до 37 – у лиц с суммарным риском <10% и ≥10 по Фрамингемской шкале [13].
WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study). Западно-Шотландское исследование было первым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием по первичной профилактике ИБС у мужчин среднего возраста с высоким риском коронарного атеросклероза и с ГХС (ХС ЛПНП ≥5 ммоль/л). Правастатин в дозе 40 мг/сут сравнивали с плацебо. Исследование длилось 5 лет и включало 6595 человек. В процессе исследования в группе, принимавшей правастатин, уровень ХС ЛПНП был снижен на 26%, на 31% снизилась частота смертельных исходов и нефатальных ИМ, на 37% – необходимость в аортокоронарном шунтировании [10].
AF/Tex CAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). Это исследование по первичной профилактике ИБС, проведенное в США с использованием ловастатина в дозе 20–40 мг. В исследовании приняли участие 6605 человек, в т. ч. значительную часть участников составили женщины, преимущественно пожилого возраста. В данном исследовании, в отличие от Западно-Шотландского, уровень исходного среднего ХС ЛПНП не был высоким (3,8 ммоль/л). Исследование было прервано досрочно в связи с очевидностью полученных позитивных результатов со значимым снижением случаев острого ИМ и смерти от ИБС (на 25%) в основной группе по сравнению с плацебо [9].
ASCOT-LLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trials – Lipid Lowering Arm). Это исследование по первичной профилактике ИБС у пациентов с АГ и нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС (ХС ≤6,5 ммоль/л), где аторвастатин в дозе 10 мг/сут сравнивали с плацебо. В исследовании приняли участие 10 305 человек. Исследование было завершено ранее запланированного срока – через 3,3 года – в связи со значимым снижением случаев развития ИМ и смертности от ИБС (36%), снижением риска инсультов (27%) в группе аторвастатина [14, 15].
Доказано, что имеет значение не только доза, но и тип препарата. Убедительные данные по клинической эффективности снижения липидов были получены и по результатам «Исследования защиты сердца»; (Heart Protection Study, HPS) при применении симвастатина в дозе 40 мг/сут в течение 5 лет у 10 тыс. пациентов [16]. В HPS было получено достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности (-24%), общей смертности (–13%), количества инсультов (-25%) у лиц высокого риска ИБС независимо от возраста, пола, предыдущего медицинского анамнеза, исходного уровня холестерина. Достоверность результатов HPS была очень высока – по основным выводам критерий p≤0,0001. Важно подчеркнуть, что в HPS не было отмечено повышения риска смертей от несердечных причин, включая злокачественные новообразования. Переносимость лечения была хорошей. Повышение активности трансаминаз печени (АСТ и АЛТ) более 4 верхних пределов нормы (ВПН) наблюдалось лишь у 0,42% больных, принимавших симвастатин, и у 0,32% – у пациентов из группы плацебо (различия недостоверны). Еще реже регистрировалось повышение активности креатинфосфокиназы более 10 ВПН (0,11% – симвастатин и 0,06% – плацебо). В группе больных, принимавших в том же исследовании антиоксидантный коктейль (витамины Е, С, бета-каротин), достоверных различий в сердечно-сосудистой и общей смертности получено не было. Авторами HPS был сделан вывод, что лечение витаминами-антиоксидантами хотя и не приносит никакой пользы больным ИБС, но и не наносит вреда.
Результаты исследования PROSPER (n=5804, правастатин 40 мг/сут, наблюдение 3,2 года) в популяции больных пожилого и старческого возраста (средний возраст 75 лет) были более скромными. Снижение комбинированной конечной точки (количество внезапных смертей и/или ИМ, и/или инсульта) составило всего 15% (p=0,014), фатальных и нефатальных ИМ – 19% (p<0,050) и коронарной смертности – 24% (p=0,043) [17].