Таким образом, в исследовании HOT впервые показана эффективность низких доз АСК (75 мг/сут) у больных АГ при условии хорошо подобранной гипотензивной терапии для первичной профилактики ИМ без повышения риска развития геморрагического инсульта.
В исследование PPP [8] включили 4495 человек (из них 2583 женщины; средний возраст участников составил 64,4 года) с наличием как минимум одного из следующих факторов риска – пожилой возраст, ожирение, АГ, гиперхолестеринемия, СД, наследственная предрасположенность к ССЗ. Использовали низкие дозы АСК (100 мг/сут). Длительность наблюдения составила в среднем 3,6 года. По этическим причинам исследование было прекращено досрочно после того, как были получены результаты других испытаний, показавших эффективность АСК в первичной профилактике ССЗ. Терапия АСК оказалась эффективной в отношении уменьшения смертности от сердечно-сосудистых причин на 44% (с 1,4% до 0,8% в год; ОР 0,56; 95% ДИ 0,31–0,99) и снижения риска любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные инфаркты миокарда и инсульты, преходящее нарушение мозгового кровообращения, стабильная стенокардия, атеросклероз периферических артерий) на 23% (с 8,2% до 6,3% в год; ОР 0,77; 95% ДИ 0,62–0,95). Риск развития инфаркта миокарда и инсульта на фоне приема АСК снизился примерно одинаково – на 31% и 33% соответственно, но это уменьшение риска не было статистически значимым. Частота серьезных кровотечений была выше у лиц, принимавших АСК (1,1% против 0,3%; р<0,0008), в сравнении с испытуемыми, не получавшими АСК (данное исследование, так же, как и BDT, не являлось плацебо-контролируемым, но в нем, в отличие BDT, параллельно изучали эффективность витамина Е в дозе 300 мг/сут в отношении первичной профилактики ССЗ; его получали лица, не принимавшие АСК).
По результатам исследования был сделан вывод о том, что у больных с наличием хотя бы одного серьезного фактора риска ССЗ использование низких доз АСК (в сочетании с коррекцией имеющихся факторов риска) вносит дополнительный профилактический эффект с приемлемым профилем безопасности.
В исследование WHS [9] включили 39 867 практически здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше, из них 19 934 были рандомизированы в группу АСК (100 мг через день) и 19 942 – в группу плацебо. Проспективное наблюдение продолжалось в течение 10 лет до развития первого неблагоприятного сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть). По окончании исследования неблагоприятные сердечно-сосудистые события зафиксировали у 999 женщин: 477 – в группе АСК, 522 – в группе плацебо. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в группе АСК составило всего 9% и не было статистически значимым (ОР 0,91; 95% ДИ 0,80–1,03; р=0,13). У женщин, принимавших АСК, риск инсульта был на 17% ниже (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69–0,99; р=0,04), чем в группе плацебо. При этом риск развития ишемического инсульта оказался ниже на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63–0,93; р=0,009), а риск геморрагического – несколько выше (ОР 1,24; 95% ДИ 0,82–1,87; р=0,31), чем в группе плацебо. Существенных различий по уровню риска развития фатальных инсультов между группами АСК и плацебо выявлено не было (ОР для АСК 1,04; 95% ДИ 0,58–1,86; р=0,9). В то же время риск нефатальных инсультов был ниже в группе АСК (ОР 0,81; 95% ДИ 0,67–0,97; р=0,02). Терапия АСК также ассоциировалась со снижением риска транзиторных ишемических атак на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,94; р=0,01).
Не были получены доказательства эффективности использования АСК для профилактики любого инфаркта миокарда (ОР 1,02; 95% ДИ 0,84–1,25; р=0,83), как фатального (ОР 1,16; 95% ДИ 0,54–2,51; р=0,7), так и нефатального (ОР 1,01; 95% ДИ 0,83–1,24; р=0,9), а также смертности от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,95; 95% ДИ 0,74–1,22; р=0,68). При анализе подгрупп более высокая эффективность АСК обнаружена у женщин, отказавшихся от курения или никогда не куривших, по сравнению с продолжающими курить (р<0,001 при сравнении 3-х групп).
Побочные эффекты в группе АСК регистрировали чаще, чем в группе плацебо. В группе АСК отмечены 127 эпизодов желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших проведения гемотрансфузий, против 91 случая в группе плацебо (ОР 1,40; 95% ДИ 1,07–1,83; р=0,02). Желудочно-кишечные кровотечения оказались смертельными у 2 женщин в группе АСК и у 3 – в группе плацебо.
Терапия АСК оказалась наиболее эффективной у женщин, имевших на момент рандомизации возраст 65 лет и более. Эта подгруппа включала примерно 10% участниц исследования (n=4097), на долю которых пришлась треть всех неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В этой подгруппе у женщин, принимавших АСК, риск неблагоприятных событий в целом был ниже на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,59–0,92; р=0,008), риск инсульта – на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,49–1,00; р=0,05), риск инфаркта миокарда – на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,44–0,97; р=0,04), при этом снижение риска инфаркта миокарда было выявлено только в данной возрастной подгруппе. Более высокая эффективность АСК у этих женщин ассоциировалась с более частым развитием серьезных кровотечений. По сравнению с группой плацебо прием АСК у женщин в возрасте старше 65 лет позволил предотвратить 44 неблагоприятных сердечно-сосудистых события ценой 16 больших желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших гемотрансфузии (р=0,05).
Таким образом, результаты исследования WHS продемонстрировали эффективность АСК для первичной профилактики инсульта у женщин при отсутствии влияния на риск инфаркта миокарда (за исключением женщин старше 65 лет) и смертность от сердечно-сосудистых причин.
В 2009 г. опубликованы результаты метаанализа [10], объединившего все 6 исследований по применению АСК с целью первичной профилактики ССЗ, который включил 95 тыс. человек, 660 тыс. пациенто-лет, 3554 неблагоприятных сердечно-сосудистых события. В целом использование АСК сопровождалось снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 12% (0,51% в год для АСК против 0,57% в год для плацебо, p=0,0001), главным образом, за счет уменьшения риска нефатального инфаркта миокарда (0,18% в год для АСК против 0,23% в год для плацебо, p<0,0001). Эффект АСК в отношении первичной профилактики инсульта не был значительным (ишемический инсульт: 0,2% в год для АСК против 0,21% в год для плацебо, p=0,4; геморрагический инсульт: 0,04% в год для АСК против 0,03% в год для плацебо, p=0,05; другой инсульт: 0,16% в год для АСК против 0,18% в год для плацебо, p=0,08). Сердечно-сосудистая смертность у принимавших АСК и плацебо не различалась (0,19% в год для АСК против 0,19% в год для плацебо, p=0,7), причем как у мужчин, так и у женщин. Терапия АСК ассоциировалась с более высоким риском больших (главным образом, желудочно-кишечных) кровотечений (0,1% в год для АСК против 0,07% в год для плацебо, p<0,0001), при этом основные факторы риска атеротромбоза были также факторами риска кровотечений. Метаанализ показал, что в целом прием АСК позволяет предотвратить около 8 случаев инфаркта миокарда на каждую 1000 мужчин и примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1000 женщин. Также было подсчитано, что назначение АСК с целью первичной профилактики способно предупредить развитие 5 нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при риске возникновения 3 желудочно-кишечных и 1 внутричерепного кровотечения на 10 тыс. пациентов в год.
Важно подчеркнуть, что результаты метаанализа несколько трудны для интерпретации, поскольку представленные исследования были выполнены в разные годы и включали достаточно разнородную категорию участников, начиная от здоровых людей без каких-либо симптомов и факторов риска ССЗ до лиц с различными факторами риска и больных АГ с разным уровнем АД (табл. 1). Первые исследования (BDT и PHS) были проведены в конце 80-х гг. прошлого века, когда стратегии первичной профилактики ССЗ еще только развивались. Представленные исследования значительно отличаются друг от друга по многим критериям, таким как количество участников, демографические характеристики, используемые дозы (от 75 до 500 мг/сут) и режимы дозирования (ежедневно или через день) АСК, риск развития сердечно-сосудистых осложнений и прочим показателям.
Первоначально исследователи не предполагали каких-либо различий в эффективности АСК у мужчин и женщин, поэтому в первые 3 исследования (BDT, PHS и TPT) включали только мужчин, а количество женщин в НОТ и РРР было невелико. Однако при проведении метаанализа первых 5 исследований (BDT, PHS, TPT, HOT и PPP), результаты которого были опубликованы в 2002 г. [2], обратили внимание на небольшое число женщин-участниц. Тогда и возникло предположение о том, что эффект АСК может зависеть от половой принадлежности. Через некоторое время стали доступны результаты исследования WHS, участницами которого были почти 40 тыс. здоровых женщин. Результаты метаанализа, выполненного J.S. Berger и соавт. [11], свидетельствовали об уменьшении риска развития инсульта на 17% на фоне приема АСК у женщин и об отсутствии аналогичных преимуществ АСК у мужчин. Кроме того, исследование WHS показало, что и у женщин эффект АСК также неодинаков и зависит от возраста, при этом наибольшая польза от ее применения отмечена у женщин старше 65 лет.
Известно, что больные СД без ССЗ имеют более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, чем сопоставимые по возрасту и полу лица без СД [12]. С другой стороны, у больных СД эффект от приема АСК может быть снижен, поскольку они более подвержены возникновению резистентности к АСК, чем здоровые лица. Все исследования по первичной профилактике ССЗ включали небольшое число больных СД, т. к. не ставили перед собой задачу оценить эффективность АСК конкретно у данной категории пациентов. Выполненные не так давно метаанализы исследований, в которых использовали широкий диапазон доз АСК (75–500 мг/сут), показали снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД всего на 9%, которое, к тому же, не было статистически значимым [13–15].
Совсем недавно были опубликованы результаты исследований POPADAD и JPAD, в которые включали только пациентов с наличием СД. В POPADAD [16] участвовали больные СД с асимптомным атеросклерозом периферических артерий, доза АСК составила 100 мг/сут. В японском исследовании JPAD [17] больные СД не имели сопутствующего атеросклеротического поражения артерий, а дозы АСК составляли 81 или 100 мг/сут. Результаты обоих исследований оказались сопоставимы и не показали значимого снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД. В качестве причины недостаточной эффективности АСК исследователи рассматривают широкое использование статинов у этих пациентов. Так, в JPAD статины принимали приблизительно 25% больных СД, а процент их назначения в POPADAD не сообщается, но предполагается, что он довольно высокий, поскольку результаты обеих работ опубликованы в 2008 г., а тогда частота применения статинов была в несколько раз выше, чем в 90-е гг. прошлого века, когда были выполнены первые исследования по первичной профилактике ССЗ.