О наличиигенетической предрасположенности к злоупотреблению ПАВ (психоактивные вещества)свидетельствуют экспериментальные данные. Многочисленными исследованиями былопоказано, что различные животные (мыши, крысы, обезьяны, мини-свиньи) вусловиях свободного доступа к алкоголю или наркотикам разделяются на тригруппы: с высоким уровнем добровольного потребления алкоголя или наркотиков,низким уровнем или полным отказом от добровольного потребления и умереннымпотреблением ПАВ.
Путем скрещивания животных с однородным уровнем потребленияПАВ удалось получить чистые генетические линии крыс и мышей с врожденнойвысокой или низкой мотивацией потребления алкоголя и наркотиков. Эти фактынесомненно доказывают наличие генетического контроля склонности к потреблениюПАВ.
Анализ и сопоставление результатов нейрохимическихисследований позволяют сделать вывод о принципиальном единстве центральныхмеханизмов зависимости от различных ПАВ. В связи с этим можно думать, чтогенетические механизмы предрасположенности могут быть также общими.
Изложенное выше свидетельствует о необходимости разработкиновой стратегии дифференцированной профилактики алкоголизма и наркомании,которая включает общие социально-психологические ивоспитательно-образовательные программы для всего населения и специальныепрограммы для лиц, особенно детей, с наследственной предрасположенностью к этимзаболеваниям, которые могут включать в себя медико-биологические методыкоррекции, в том числе и методы генной инженерии.
Таблица 1. Скрытый период (мс) волны Р300 у подростков из групп НРЗА (низкийриск заболевания алкоголизмом) и ВРЗА (высокий риск заболевания алкоголизмом)
| Группа | Корковые зоны | |||||
| ассоциативная | центральная | |||||
| слева | справа | p | слева | справа | p | |
| НРЗА | 324 ± 20 | 290 ± 10 | 300 ± 12 | 280 ± 10 | ||
| ВРЗА | 350 ± 2 | 360 ± 10 | < 0,001 | 344 ± 9 | 359 ± 12 | < 0,01 |
| 26 | 70 | 44 | 79 | |||
Таблица 2. Амплитуда (мкв) волны Р300 у подростков из групп НРЗА и ВРЗА
| Группа | Корковые зоны | |||||
| ассоциативная | центральная | |||||
| слева | справа | p | слева | справа | p | |
| НРЗА | 10,1 ± 1,0 | 8,9 ± 0,4 | 11,0 ± 1,3 | 10,3 ± 0,4 | ||
| ВРЗА | 8,5 ± 0,2 | 4,7 ± 0,2 | < 0,001 | 9,0 ± 0,2 | 7,1 ± 0,1 | < 0,01 |
| 1,6p | 4,2 p | 2 p | 3,3 p | |||
Таблица 3. Частота аллелей в гене дофаминового рецептора 4-го типа в контрольной группе, среди больныхалкоголизмом в целом и в подгруппах с различной семейной отягощенностью алкоголизмом
| Группа | Аллель (число повторов) | |||
| 2R | 3R | 4R | 7R | |
| Больные алкоголизмом в целом | 0,107 | 0,036 | 0,666 | 0,191 |
| Больные алкоголизмом с наследственной отягощенностью | 0,0833 | 0,021 | 0,6044 | 0,292 |
| Больные алкоголизмом без наследственной отягощенности | 0,139 | 0,056 | 0,749 | 0,056 |
| Контроль | 0,105 | 0,053 | 0,710 | 0,132 |
Таблица 4. Частота (%) встречаемости DAT-генотипов 9/10, 10/10, 9/9, 11/9 у больных алкоголизмом и контрольныхсубъектов
| Генотипы | 9/10 | 10/10 | 9/9 | 11/9 |
| Контроль (n = 106) | 24,55 | 67,9 | 6,6 | 1,0 |
| Больные алкоголизмом в целом (n = 71) | 36,6 | 56,3 | 5,6 | 1,4 |
| Больные алкоголизмом с семейной отягощенностью (n = 46) | 41,3 | 50,0 | 6,5 | 2,2 |
| Больные алкоголизмом без семейной отягощенности (n = 25) | 28,0 | 68,0 | 4,0 | 0,0 |
Однако для реализации этих предложений необходимо иметь надежные методы диагностики, в первую очередь"маркеры", для выявления лиц с наследственной биологической предрасположенностью к злоупотреблению психоактивными веществами, так какналичие наследственной отягощенности не означает высокий риск алкоголизма и наркомании для всех членов семьи.
Влияние наркотиков и алкоголя на организм человека, его жизнедеятельность и функции проявляется в 3 различных направлениях.
Во-первых, наркотики и алкоголь специфически влияют на определенные системы и структуры мозга, вызывая таким образом развитие синдромазависимости. Именно этот синдром является ведущим, стержневым, в клинической картине наркологических заболеваний.
Во-вторых, наркотики и алкоголь обладают токсическим воздействием практически на все внутренние органы и системы организма.
Наконец, в-третьих, сегодня уже представляется несомненным влияние наркологической патологии родителей на потомство.Многочисленными исследованиями доказано, что у детей, родившихся от больных алкоголизмом или наркоманиями существенно повышен риск развития этихзаболеваний. Кроме того, у большинства из них выступают те или иные характерологические и поведенческие расстройства: повышенная возбудимость,агрессивность, склонность к риску, развитию депрессивных состояний и т.д. Потребление наркотиков матерью в период беременности может стать причинойрождения ребенка со сформировавшейся наркотической зависимостью, а использование алкоголя – к развитию "алкогольного синдрома плода".
Рис. 1. Содержание КА (свободные-I и конъюгированные-II формы) в плазме крови больных алкоголизмом.
Нейрофизиологические механизмы развития зависимости от наркотиков базируются в стволовых илимбических структурах мозга, в тех его областях, где располагается так называемая система подкрепления. Эта система участвует в обеспечении регуляцииэмоционального состояния, настроения, мотивационной сферы, психофизического тонуса, поведения человека в целом, его адаптации к окружающей среде. В своевремя было показано, что если при вживлении в данные зоны мозга микроэлектродов животное получает возможность произвольно раздражать их электрическим током, тооно делает это безостановочно в течение длительного времени – вплоть до полного истощения. Несомненно, что ПАВ, обладающие наркогенным потенциалом, т.е.способные привести к развитию зависимости, также воздействуют химическим путем на указанную систему подкрепления, активируя ее и влияя на метаболизмнейромедиаторов.
Результаты многочисленных исследований позволяют сделать заключение, что влияние алкоголя и наркотиков на нейрохимические процессы мозгаявляются основой развития синдрома зависимости. При этом следует отметить, что массивное воздействие наркотических препаратов приводит к дисфункции почти всехнейрохимических систем мозга, однако далеко не все из этих нарушений имеют связь с развитием синдрома зависимости. Изучение механизмов действия ПАВ,показало, что каждый из них имеет свой фармакологический спектр действия. Однако у всех веществ, способных вызвать синдром зависимости, имеется общеезвено фармакологического действия – это характерное влияние на катехоламиновую (КА) нейромедиацию, в первую очередь на функции дофамина (ДА) в лимбическихструктурах мозга, в частности в системе подкрепления.
Воздействие ПАВ приводит к интенсивному выбросунейромедиаторов из группы КА, в том числе ДА из депо, а следовательно – к значительно более сильному возбуждению системы подкрепления. Такое возбуждениенередко сопровождается положительно окрашенными эмоциональными переживаниями. Свободные КА подвергаются действию ферментов метаболизма и быстро разрушаются.Повторные приемы наркотиков приводят к истощению запасов нейромедиаторов, что проявляется недостаточно выраженным возбуждением системы подкрепления припоступлении "нормального" импульса. Психофизически у человека это выражается падением настроения, ощущением вялости, слабости, переживаниямискуки, эмоционального дискомфорта, депрессивными симптомами. Прием ПАВ на этом фоне вновь вызывает дополнительное высвобождение нейромедиаторов из депо, чтовременно компенсирует их дефицит в синаптической щели и нормализует деятельность лимбических структур мозга. Этот процесс сопровождаетсясубъективным ощущением улучшения состояния, эмоциональным и психическим возбуждением и т.д. Однако свободный ДА вновь быстро разрушается, что приводитк дальнейшему падению его содержания, ухудшению психоэмоционального состояния и, соответственно, к стремлению вновь использовать наркотик.
Этот "порочный круг" лежит в основе формирования психической зависимости от алкоголя и наркотических препаратов. Описанныемеханизмы являются ведущими, но они сопровождаются и многими другими расстройствами функций мозга и поведения.
При длительном употреблении алкоголя и наркотиков может развиться дефицит ДА, причем угрожающий жизнедеятельности организма. В качествекомпенсации этого явления выступает усиленный синтез КА и подавление активности ферментов их метаболизма, в первую очередь моноаминоксидазы (МАО) иДА-бета-гидроксилазы (ДБГ), контролирующий превращение ДА в норадреналин (НА). Таким образом, стимулируемый очередным приемом ПАВ выброс ДА и его ускоренное,избыточное разрушение сочетаются с компенсаторно-усиленным синтезом этих нейромедиаторов. Происходит формирование ускоренного кругооборота ДА. Теперьпри прекращении приема наркотика, т.е. абстиненции, усиленное высвобождение КА из депо не происходит, но остается ускоренный их синтез. Вследствие измененияактивности ферментов в биологических жидкостях и тканях (главным образом, в мозге) накапливается ДА. Именно этот процесс обусловливает развитие основныхклинических признаков абстинентного синдрома: высокой тревожности, напряженности, возбуждения, подъема артериального давления, ускорения пульса,появления других вегетативных расстройств, нарушений сна, психотических состояний и т.п.
Описанные выше изменения нейрохимических функций мозга вызывают формирование физической зависимости от ПАВ (И.П.Анохина и соавт.,1976; 1988; 1999).
Учитывая, что изменения ДА-нейромедиации являются основным звеном формирования алкогольной и наркотической зависимости, есть основаниядумать, что именно в этой системе следует вести поиск маркеров врожденной предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.
Клинико-психологическое исследование наряду с другими отклонениями выявило следующие преморбидные расстройства у подростков из семей,отягощенных злоупотреблением ПАВ, которые, как правило, также встречались в анамнезе больных алкоголизмом и опийными наркоманиями:
1. Патология раннего и позднего постнатального периода (гипервозбудимость, плаксивость, двигательное беспокойство, нарушение сна идр.) – 93%.
2. Энурез – 30%.
3. Симптомы минимальной мозговой дисфункции – 56%.
4. Тяжелый пубертат – 46%.
5. Эмоциональная нестабильность и склонность к депрессиям –94%.
6. Психический инфантилизм – 62%.
7. Дефицит внимания – 70%.
8. Поиск новизны и склонность к рискованному поведению – 62%.
9. Склонность к антисоциальному поведению – 50%.
10. Раннее начало курения и употребления алкоголя – 72%.
В целом подростки из отягощенных алкоголизмом семей характеризуются более высоким уровнем напряженности и возбужденности. Онипостоянно испытывают чувство неудовлетворенности. Снятие внутренней напряженности является одним из побудительных мотивов обращения к ПАВ.
К числу нарушений, свойственных только больным с наследственными формами алкоголизма, относятся значительное снижениеконцентрации свободного ДА в плазме крови, тенденция к снижению содержания НА, что сопровождается резким снижением коэффициента ДА/НА, низкой концентрациейпредшественника синтеза ДА-ДОФА и высоким уровнем продукта разрушения ДА диоксифенилуксусной кислоты – ДОФУК (рис. 1, 2).
Наряду с данными изменениями у этих больных снижен показатель соотношения свободных и связанных форм ДА (рис. 3).
У больных с наследственной отягощенностью алкоголизмом в период ремиссии была обнаружена также низкая активность ДБГ в крови (рис. 4).
В моче здоровых подростков из семей отягощенных алкоголизмом отмечено резкое снижение концентрации свободных КА, в том числе ДА и ихпредшественника в цепи синтеза (ДОФА).
Анализ этих данных позволяет заключить, что у больныхалкоголизмом с семейной отягощенностью этим заболеванием, а также у их детей имеется системное нарушение функций ДА-системы. В первую очередь это – дефицитсвободных форм ДА, который выполняет нейромедиаторные функции. Причиной этого дефицита, вероятно, является сниженный синтез ДА и усиленное егодезаминирование (низкая концентрация ДОФА и высокая – ДОФУК). С другой стороны, низкая активность ДБГ, которая выявляется даже в период ремиссии,свидетельствует о нарушении и других звеньев функционирования ДА-системы. Значительное снижение коэффициента ДА/НА (свободные формы) говорит о дисбаланседеятельности нейромедиаторных систем.
Снижение коэффициента свободный ДА/конъюгированный ДА,возможно, свидетельствует о подавлении механизмов высвобождения этого нейромедиатора из депо.
Соотношение деятельности периферических и центральных нейромедиаторных КА-процессов дискутируется. Однако, известно, что в областигипоталамуса периферические КА проникают в мозг. Кроме того, длительная алкогольная интоксикация повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера.Нами в экспериментах на животных неоднократно была показана параллельность изменений КА-нейромедиации в крови и гипоталамусе при длительной алкоголизации.Таким образом, можно предположить, что выявленные изменения деятельности ДА-системы у больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью на периферии отражаютнарушения ДА-нейромедиации в мозге, причем в первую очередь в лимбических структурах.
Тот факт, что активность фермента ДБГ остается значительносниженной у больных с наследственной отягощенностью в период длительной ремиссии, свидетельствует, что нарушения КА-нейромедиации у них скорее всегоявляются врожденными, генетически детерминированными.
Данные литературы (Ю.Л.Арзуманов и соавт., 1981; Porjers исоавт., 1985) свидетельствуют, что надежным объективным показателем целого ряда функций мозга могут являться поздние волны вызванной электрической активностиголовного мозга человека. В первую очередь это относится к позднему положительному компоненту с латентным периодом около 300 мс (250–500 мс) – такназываемой волне Р300, параметры которой определенным образом изменяются в соответствии со значимостью раздражителя и состоянием функций головного мозга,обеспечивающих состояние мотивационной сферы, мыслительных процессов, способность человека выделять существенные признаки предметов, явлений, уровенькритичности мышления (табл. 1 и 2).
У подростков из группы ВРЗА (высокий риск заболеванияалкоголизмом) обнаружены редукция волны Р300, снижение амплитудных характеристик и увеличение ее скрытых периодов, свидетельствующее об ослаблениикорковой активности мозга. Кроме того, у них обнаруживается большая выраженность выявленных изменений в правом полушарии.
Анализ полученных в целом результатов позволяет сделать вывод о том, что сходство изменений параметров поздней волны Р300 вызванногопотенциала коры мозга – ее редукция и большая выраженность нарушений в правом полушарии – больных с зависимостью от алкоголя и у подростков из группывысокого риска, т.е. имеющих отцов, больных алкоголизмом, но не употребляющих ПАВ, свидетельствует о генетической природе этих изменений волны Р300.Выявление указанных изменений у детей из группы ВРЗА указывает на то, что такие дети уже рождаются с дефектами функционирования мозга, выявляемыми по волнеР300. Это позволяет считать правомерным рассмотрение указанных изменений параметров волны Р300 в качестве маркеров предрасположенности к развитиюзависимости от ПАВ.
В настоящее время становится все более очевидным тот факт, что в основе предрасположенности к алкоголизму и наркоманиям лежат полигенныеизменения. В течение последних десяти лет ведется активный направленный поиск генов, изменения в структуре которых могли бы коррелировать с повышенным рискомразвития заболевания. Стратегия этого поиска основана на ранее полученных результатах нейрохимических и психофармакологических исследований.
В последние годы были клонированы и активно изучаются гены, кодирующие D1-, D3-, D4-, D5-подтипы ДА-рецепторов.
Согласно современным данным сочетание определенных изменений в структуре генов, кодирующих D2-, D4- и D5-рецепторы, может лежать в основеформирования особенностей темперамента и поведения личности. Вероятно, для выявления генетических маркеров предрасположенности к алкоголизму нужно вести поисккомбинаций структурных особенностей генов. Мы предполагаем, что среди потенциальных кандидатов должны рассматриваться не только гены рецепторов, но иферментов синтеза медиатора, а также гены, кодирующие транспортные белки.
Одним из важнейших функциональных белков ДА-системы являетсяДА-транспортный белок (DAT), который отвечает за обратный захват медиатора пресинаптической терминалью. Ген, кодирующий человеческий DAT, был впервыеклонирован в 1992 г. Особое внимание исследователей привлек 40-нуклеотидный повтор в нетранслируемой области гена. Число таких повторов может колебаться от3 до 11.
В наших исследованиях частоты аллелей А1 и В1 в гене ДА-рецептора 2-го типа (DRD2) были 0,393 и 0,191 среди алкоголиков и 0,204 и0,138 среди здоровых контрольных индивидов. Эти различия статистически значимы для аллеля А1 (c2 = 3,45, р < 0,001).
Было также отмечено, что частота аллеля А1 имела статистически значимые различия при сравнении больных с позитивной и негативнойсемейной историей алкоголизма (0,250) [c2 = 3,33; p < 0,001]. Различия в частотах аллеля В1 между тремя изучаемыми группами не былистатистически значимы.
Частота генотипов A1/A1 и B1/B1 была выше среди алкоголиков с семейной отягощенностью (0,208 и 0,125 соответственно), чем у алкоголиков изблагополучных семей (0,111 и 0,056 соответственно). Для обоих генотипов различия между частотами у больных с позитивной семейной историей не имелистатистически значимых различий при сравнении с алкоголиками с негативной семейной историей (c2 = 0,92; p < 0,05 и c2 = 0,71; p< 0,05 соответственно). Аллель DRD4* 7R был найден значительно чаще у алкоголиков с позитивной (0,292), чем с негативной семейной историей (0,056) [c2= 3,42; p < 0,001] (табл. 3).
Таким образом, частота встречаемости аллеля А1 была значительно выше у алкоголиков с позитивной семейной историей алкоголизма посравнению с алкоголиками с негативной семейной историей (c2 = 3,33; p < 0,001). Частоты аллелей Taq1 "B" системы в гене DRD2 и генаDRD4 не отличались у больных алкоголизмом в целом от контрольных индивидов. Тем не менее аллель гена DRD4, содержащий семь тандемных повторов, значительноболее часто встречался среди больных алкоголизмом с наследственной отягощенностью по сравнению с пациентами с негативной алкогольной семейнойисторией (c2 = 3,42; p < 0,01).
Был исследован также полиморфизм гена DAT у больныхалкоголизмом с семейной отягощенностью и без нее. Как у лиц с алкогольной зависимостью, так и у контрольных субъектов наиболее часто представленгомозиготный вариант с аллелями с десятикратным повтором (10/10), реже встречается гетерозиготный вариант 9/10. Результаты исследования представлены втабл. 4.
Из табл. 4 видно, что у больных алкоголизмом с семейной отягощенностью генотип 9/10 представлен в 41,3% популяции по сравнению с 24,5%случаев в контрольной группе и 28% у больных без наследственного отягощения. В то же время снижается число генотипов 10/10 до 50%.
Таким образом, как показывают исследования, аллель А1 DRD2, а также особенно частота аллеля DRD4*7R и гетерозиготного генотипа 9/10 DATзначительно превалировали среди больных алкоголизмом с семейной отягощенностью по сравнению с больными с негативной семейной историей.
Интересно, что в литературе также имеются сведения о связи структурных особенностей генов DRD2 и DRD4 с зависимостью от кокаина и опиатов,что еще раз подтверждает общность биологических механизмов предрасположенности к злоупотреблению различными ПАВ (M.Kotler и соавт., 1997; Е.Noble и соавт.,1998).
Таким образом, результаты нейрохимических исследований свидетельствуют о недостаточности и качественных сдвигах функции ДА-системы, амолекулярно-генетические исследования – о дефекте генетической регуляции рецепторного звена и механизма обратного захвата нейромедиаторов в этой системеу больных с наследственной предрасположенностью к алкоголизму.
Учитывая сведения литературы о наличии таких же структурныхособенностей генов DRD2- и DRD4-рецепторов и у лиц с опийной и кокаиновой зависимостью, а также экспериментальные данные об идентичности отклоненийфункций ДА-нейромедиаторной системы у животных с предрасположенностью к потреблению алкоголя или наркотиков, можно сделать вывод о единствебиологических механизмов предрасположенности к потреблению различных ПАВ, конкретный выбор которых субъектом, очевидно, определяется рядом другихобстоятельств. Изложенные данные свидетельствуют также о ведущей роли индивидуальных структурных и функциональных особенностей ДА нейромедиаторнойсистемы в предрасположенности к злоупотреблению ПАВ.
Как упоминалось выше, зависимость от ПАВ и индивидуальнаяпредрасположенность к злоупотреблению ПАВ, несомненно, имеют полигенную природу.
Если останавливаться только на ДА-нейромедиаторной системе,то в основе дефицита ее функций в лимбических отделах мозга могут быть замедленный синтез ДА, ускоренное его разрушение, активация обратного захватаДА, низкая чувствительность и малая плотность ДА-рецепторов, неадекватный ответ аденилатциклазы на нейромедиаторы и др. Каждый из этих процессов регулируетсяспецифическим геном. Таким образом, только на уровне регуляции функции ДА-системы речь может идти о полигенной патологии. Считая, что основным звеномпредрасположенности к злоупотреблению ПАВ является дефицит ДА-нейромедиации в лимбических отделах мозга, мы совершенно не исключаем при этом роли и другихнейрохимических систем – серотониновой, ГАМК, опиатной, ферментов метаболизма этанола и др., что еще больше расширяет возможность участия и других генов.
Из сказанного следует, что не может существовать единственного маркера для диагностики предрасположенности к злоупотреблению ПАВ– это всегда комплекс маркеров, причем состав его может варьировать у различных субъектов.
На основании проведенных исследований предлагаются следующие маркеры для диагностики индивидуальной предрасположенности к злоупотреблениюПАВ:
1. Наличие 2 кровных родственников или более, страдающих алкоголизмом или наркоманиями.
2. Синдром минимальной мозговой дисфункции в детстве.
3. Эмоциональная нестабильность, повышенная возбудимость, склонностьк депрессиям.
4. Трудный пубертат с преобладанием психического инфантилизма.
5. Дефицит внимания.
6. Раннее курение и злоупотребление алкоголем.
7. Чувство неудовлетворенности, постоянный поиск новизны.
8. Низкая амплитуда или отсутствие волны Р300 в вызванном слуховом корковом электрическом потенциале.
9. Низкая концентрация в моче и крови ДА, чему, как правило, сопутствует низкий уровень ДОФА и высокое содержание ДОФУК.
10. Низкая активность ДА-бета-гидроксилазы.
11. Повышенная частота встречаемости аллеля А1 гена DRD2(А1/А2 > 1) и гетерозиготного генотипа 9/10 ДАТ
(> 35%).
12. Выявление участка семи тандемных повторов в гене DRD4.
Наличие более пяти из этих признаков (среди которых должно быть не менее 2–3 биологических) дает основание отнести обследуемого субъекта кгруппе высокого биологического риска в отношении алкогольной и наркотической зависимости.