Методы теоретической популяционной генетики (стр. 2 из 3)

Это уравнение было решено аналитически М. Кимурой [1,6]. Само решение имеет сложный вид, основные результаты этого решения сводятся к следующему: 1) в конечной популяции фиксируется только один ген (A₁либо A₂); 2) типичное время перехода от начального распределения к конечному составляет величину порядка 2n поколений. Отметим, что этот результат согласуется с оценками лекции 4 , где была рассмотрена несколько иная модель "чисто нейтральной" эволюции.

2.2.3. Вероятность фиксации гена

Используя уравнение (7), мы можем оценить вероятность фиксации гена A₁ в конечной популяции. Действительно, рассматривая асимптотику при времени, стремящемся к бесконечности( t --> inf ), мы можем положить ¶ j /¶ t = 0 и X = 1 ; тогда аппроксимируя вероятность u(P) , которую нужно найти, величиной u(P) = j (1, inf |P,0)/(2n) (здесь u(P) = j(1, inf |P,0)DX , где DX = 1/2n – минимальный шаг изменения частоты в популяции, см. также [3] для более строгого рассмотрения) и комбинируя (7), (8), мы получаем:

sdu /dP + (1/4n) d ²u /dP ² = 0 . (10)

Решая это простое уравнение при естественных граничных условиях: u (1) = 1, u (0) = 0 , мы получим вероятность фиксации гена A₁ в конечной популяции [1,3,6]:

u(P) = [1 - exp (- 4nsP)] [1 - exp (- 4ns)]^-1 . (11)

Выражение (11) показывает, что если 4ns < < 1 , то имеет место нейтральная фиксация гена: u(P) » P , если 4ns > > 1, то отбирается предпочтительный ген A₁: u(P) » 1; размер популяции n_c ~ (4s)^-1 есть граничное значение, разделяющее области "нейтрального" и "селективного" отбора.

Итак, математические методы популяционной генетики описывают динамику частот генов в эволюционирующих популяциях. Детерминистические методы используются при описании динамики частот в среднем; стохастические методы учитывают флуктуации в популяциях конечной численности.

3. Молекулярная эволюция: теория нейтральности

Классическая теория популяционной генетики, содержательно основанная на синтетической концепции эволюции, интенсивно развивалась до 1960-х годов, до тех пор, пока не возникли трудности интерпретации экспериментальных данных молекулярной биологии. В лекции 1 я уже отмечал, в 1950-1960-х годах произошла революция в молекулярной биологии. Была определена структура ДНК, расшифрован генетический код, ученые установили общие принципы работы молекулярно-генетической системы живой клетки.

Интенсивные исследования молекулярной биологии привели к серьезным результатам, касающимся биологической эволюции: была оценена скорость аминокислотных замен в белках, а также получены оценки, характеризующие полиморфизм белков.

Анализируя экспериментальные данные, М.Кимура обнаружил, что когда он пытался объяснить эти эксперименты на основе селекции благоприятных мутаций путем Дарвиновского отбора, то возникли серьезные затруднения. В своей книге [6] Кимура подробно описывает идеи, послужившие основанием для изобретения теории нейтральности. Например, в некоторых своих оценках, основанных на Дарвинском отборе, он получил, что для объяснения экспериментальных данных нужно потребовать, чтобы каждая особь в процессе эволюции давала 22 000 потомков. И для того, чтобы проинтерпретировать данные по молекулярной эволюции белков, Кимура предложил теорию нейтральности [6,9].

Основное предположение этой теории состоит в следующем: на молекулярном уровне мутации (замены аминокислот или нуклеотидов) преимущественно нейтральны или слабо вредны (существенно вредные мутации также возможны, но они элиминируются из популяции селекцией). Это предположение согласуется с экспериментально наблюдаемой скоростью аминокислотных замен и с тем фактом, что скорость замен в менее важных частях белков значительно больше, чем для активных центров макромолекул.

Используя математические методы популяционной генетики, Кимура получил ряд следствий теории, которые находятся в довольно хорошем согласии с данными молекулярной генетики [6].

Математические модели теории нейтральности существенно стохастические, т.е. относительно малая численность популяции играет важную роль в фиксации нейтральных мутаций. См. примеры расчетов, приведенных выше.

Но если молекулярные замены преимущественно нейтральны, как возможна прогрессивная эволюция? Чтобы ответить на этот вопрос, Кимура использует концепцию дупликации генов, развитую С.Оно [10]. Согласно теории Кимуры, дупликация генных участков создает дополнительные, избыточные ДНК-последовательности, которые в свою очередь дрейфуют далее за счет случайных мутаций, предоставляя тем самым сырой материал, из которого могут возникать новые, биологически значимые гены (Рис.1).

Рис. 1. Иллюстрация к механизму прогрессивной эволюции в теории нейтральности. Схема появления нового биологически значимого белка. Показаны участки ДНК ( I_i ) и кодируемые ими белки ( E_i ). a) ген I₁кодирует белок E₁, b) дупликация гена I₁, новый участок (справа) кодирует тот же белок E₁, c) случайный дрейф правого участка, d) возникновение нового биологически значимого белка E₂кодируемого участком ДНК I₂.

Заключая наш сжатый обзор теории нейтральности, процитируем пять принципов этой теории [6]. Первые четыре из них – эмпирические, а пятый установлен теоретическим путем.

1. Скорость эволюции любого белка, выраженная через число аминокислотных замен на сайт в год, приблизительно постоянна и одинакова в разных филогенетических линиях, если только функция и третичная структура этого белка остаются в основном неизменными.
2. Функционально менее важные молекулы и их части эволюционируют (накапливая мутационные замены) быстрее, чем более важные.
3. Мутационные замены, приводящие к меньшим нарушениям структуры и функции молекулы (консервативные замены), в ходе эволюции происходят чаще тех, которые вызывают более существенное нарушение структуры и функции этой молекулы.
4. Появлению нового в функциональном отношении гена всегда должна предшествовать дупликация гена.
5. Селективная элиминация вредных мутаций и случайная фиксация селективно нейтральных или очень слабо вредных мутаций происходят в ходе эволюции гораздо чаще, чем положительный дарвиновский отбор благоприятных мутаций.

4. Другие модели, характеризующие общие закономерности эволюции

Теория нейтральности – одна из наиболее разработанных общих теорий эволюции. Однако есть ряд моделей и концепций, также характеризующих эволюцию на молекулярном уровне, которые в основном дополняют теорию нейтральности. Отметим наиболее известные из них.

В работах Д.С.Чернавского и Н.М.Чернавской [11,12] сделана оценка вероятности случайного формирования нового биологически значимого белка с учетом того, что в белке есть активный центр, в котором замены аминокислот практически недопустимы, и участки, свойства которых не сильно меняются при многих аминокислотных заменах. Там же сделана оценка количества возникающей в геноме информации при появлении нового белка. Полученная оценка указывает на то, что случайное формирование белка было вполне вероятно в процессе эволюции.

Интересна, хотя, по-видимому, не бесспорна, модель блочно-иерархического эволюционного отбора [13,14], согласно которой новые генетические тексты большой длины сначала случайно составляются из коротких текстов, оптимизированных в предыдущие эволюционные эпохи, а после составления оптимизируются. Модель блочно-иерархического эволюционного отбора критически проанализирована в [15].

Блочно-модульный принцип организации и эволюции молекулярно-генетических систем управления обосновывается В.А.Ратнером [16]. Согласно этому принципу эволюция генов, РНК, белков, геномов и молекулярных систем управления на их основе шла путем комбинирования блоков (модулей) снизу доверху, причем модулями, из которых составлялись вновь возникающие молекулярно-генетические системы, служили уже функционирующие макромолекулярные компоненты. По сравнению с моделью блочно-иерархического отбора блочно-модульный принцип более гибок и более реалистичен.

В модели "генов-мутаторов" [17] предполагается, что уровень мутаций может меняться и наследоваться, в результате чего при попадании популяции в новую среду, когда выгоден активный поиск новых свойств, уровень мутаций возрастает, а при длительном нахождении в постоянной среде, где важно сохранение уже найденных свойств, интенсивность мутаций падает.

Интересно проанализировать, как могли возникать достаточно нетривиальные системы обработки информации. Для простейших организмов (вирусов и бактерий) в качестве таковых можно рассматривать регулирование синтеза белков (функциональных и структурных элементов организма) в соответствии с определенной "программой". Например, в процессе онтогенеза фага Т4 происходит образование сложной пространственной структуры, в формировании которой участвуют несколько десятков белков, синтезируемых в соответствии с программой, закодированной геномом фага [18]. Иллюстративная модель эволюционного возникновения подобных "программ жизнедеятельности" предложена [19]. Согласно модели в процессе эволюционного формирования этих программ в генотип закладывается некоторая избыточность, которая приводит к тому, что при небольшой модификации генома часть блоков программ сохраняется. При введении в модель представлений о "генах-мутаторах" наблюдалось поведение, качественно сходное с явлением каскадного мутагенеза [20] – резким возрастанием интенсивности мутаций после дестабилизации генома.

В чрезвычайно интересном цикле работ С.Кауффмана с сотрудниками [21,22] исследуется эволюция автоматов, состоящих из соединенных между собой логических элементов. Отдельный автомат можно рассматривать как модель молекулярно-генетической системы управления живой клетки, при этом каждый логический элемент интерпретируется как регулятор синтеза определенного фермента. Модели Кауффмана позволяют сделать ряд предсказаний относительно "программ" жизнедеятельности клеток. В частности, продемонстрировано, что для одновременного обеспечения устойчивости и гибкости программы число входов логических элементов должно быть ограничено определенным интервалом, а именно составлять величину примерно равную 2-3. Для моделей Кауффмана разработаны эффективные методы анализа на базе статистической физики, эти модели получили широкую известность и исследовались рядом ученых. Подробнее основные результаты этой модели мы обсудим в следующей лекции.