В.В. Мотов (Тамбов)
Введение
Проведенное в прошлом десятилетии Всемирной организацией здравоохранения, Мировым Банком и Гарвардским университетом изучение потерь, которые страны мира несут из-за болезней населения (глобальное бремя болезней), дало неожиданный для многих результат: бремя психических расстройств (включая суициды) оказалось в США в 1990 г. чуть ли не самым весомым (15,4% DALYs), уступая лишь сердечно-сосудистым болезням (18,6% DALYs)[1] . Прямые и непрямые потери американской экономики от психических заболеваний (включены также патологическая зависимость от алкоголя и психоактивных веществ) составили в том же году в денежном выражении 313 млрд. долларов [1].
Понимание того, что даже незначительное, малозаметное для отдельного пациента повышение эффективности психиатрической помощи означает огромные выгоды для общества в целом, заставляет власти - как федеральные, так и на уровне штатов, серьезнее относиться к финансированию научных исследований в психиатрии.
Распространенность психических расстройств, склонность многих из них к затяжному и хроническому течению, а также необходимость длительного применения лекарственных средств создают и для частного бизнеса (прежде всего фармацевтического) устойчивый стимул вкладывать деньги в исследования, направленные на создание новых психотропных препаратов. Отдача от введения в клиническую практику удачного препарата может быть колоссальной: кумулятивный (с 1970 г.) положительный эффект применения лития при лечении биполярного расстройства оценивался в США к середине 1990-х гг. в 145 млрд. долларов [2]. Использование клозапина для лечения больных шизофренией на протяжении 1990-х гг. ежегодно сберегало для американской экономики 1,4 млрд. долларов [3].
Стремительный рост финансируемых фармацевтической индустрией клинических испытаний новых психотропных средств, вовлечение в такие исследования все большего числа пациентов с психическими расстройствами выдвигает на передний план вопрос безопасности субъекта научного исследования. Важность проблемы иллюстрирует случай, широко обсуждавшийся в США, как в профессиональной психиатрической литературе, так и в mass media.
В начале 1990-х гг. группа психиатров из медицинской школы Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) проводила исследование с целью выявить предикторы успешного функционирования больных шизофренией, не принимающих антипсихотических препаратов.
На первом этапе исследования все субъекты[2] (пациенты, страдающие шизофренией) получали в течение года Prolixin decanoate в инъекциях в фиксированной дозе 1 раз в 2 недели. Второй этап представлял собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 6 месяцев. Пациенты разделялись на две группы, одна из которых получала Prolixin decanoate в той же дозе и таким же образом как и прежде, другая - инъекции плацебо. Через 3 месяца группы менялись местами. Пациенты, психическое состояние которых оставалось стабильным по завершении второго этапа, переходили на третий, где прекращали прием и Prolixin decanoate, и плацебо, и в течение года не принимали лекарств, оставаясь под наблюдением исследователей. Вскоре после отмены у одного испытуемого развилось серьезное обострение галлюцинаторно-бредовой симптоматики, сопровождавшееся угрозами убить «одержимых дьяволом» родителей. Несмотря на неоднократные обращения к исследователям (одним из них являлся лечащий врач пациента), лечение было начато лишь через 9 месяцев после обострения психоза. Другой пациент совершил самоубийство сразу по завершении исследования [4].
Каковы критерии этической приемлемости биомедицинских исследований? Кем и как регулируются в США научные исследования с использованием психиатрических пациентов в качестве субъектов? Каков к настоящему времени результат дискуссий о месте плацебо-контролируемых исследований в психиатрии? В чем трудности применения доктрины информированного согласия к ситуации научного исследования в психиатрии? При каких условиях возможно участие в научном исследовании субъекта, неспособного по своему психическому состоянию выразить информированное согласие?
Эти вопросы, а также подходы к их решению, предлагаемые американскими коллегами, обсуждаются в данной статье.
Этическая регуляция. Хельсинская Декларация
«Этика довольно часто устанавливает более высокие стандарты поведения, чем право, а в некоторых случаях предписывает врачам не подчиняться законам, которые требуют неэтичного поведения», - пишет J. Williams - руководитель этической секции Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в своем руководстве по медицинской этике, изданном ВМА в 2005 г. [5].
Хельсинская Декларация[3] Всемирной медицинской ассоциации является международно-признанным документом, формулирующим этические принципы медицинских научных исследований на человеке [6].
В соответствии с Декларацией, никакие национальные законы, инструкции или этические требования не должны ослаблять или устранять установленные Декларацией защиты для человека - субъекта научного исследования (п.9). Его здоровье приоритетно в сравнении с интересами науки и общества (п.5). Научное исследование с использованием человека в качестве субъекта исследования должно проводиться лишь в тех случаях, когда его значимость перевешивает возможные опасности для человека (п.18). На исследователе лежит обязанность защищать жизнь, здоровье, достоинство человека и конфиденциальность информации о нем (пп.10, 21). Субъект научного исследования должен быть информированным и добровольным его участником (п.20 ).
Потенциальному субъекту должна быть предоставлена адекватная информация о целях, методах, источниках финансирования исследования, возможных конфликтах интересов, ожидаемых выгодах и потенциальных рисках, о праве воздержаться от участия в исследовании или аннулировать свое согласие на участие в любое время. Данное информировано согласие исследователь должен получить от субъекта свободно, предпочтительно в письменном виде. Если между субъектом и исследователем существуют отношения «врач-пациент», информированное согласие субъекта должно быть получено врачом, не участвующим в данном исследовании. Вовлечение в исследование субъектов, неспособных по своему психическому состоянию принимать решения, возможно лишь с информированного согласия их законных представителей и ограничивается случаями, когда исследование является необходимым для улучшения здоровья популяции, которую субъекты представляют (пп.22-26). Ответственность за человека, являющегося субъектом научного исследования, лежит на исследователе, но не на субъекте, несмотря на согласие последнего на участие в исследовании (п15). Публикуя результаты, исследователь обязан раскрывать источники финансирования (п.27).
Дискуссии вокруг плацебо
Параграф 29 Декларации устанавливает этические границы плацебо- контролируемых исследований: «Выгоды, риски, бремя и эффективность нового метода должны оцениваться путем сравнения его с лучшими уже имеющимися в распоряжении профилактическими, диагностическими и лечебными методами. Это не исключает использования плацебо или не назначения лечения в исследованиях, где не существует доказавшего свою пригодность профилактического, диагностического или лечебного метода» [7]. Данная формулировка породила острые дискуссии в международном медицинском сообществе относительно этической приемлемости плацебо-контролируемых исследований при многих психических расстройствах. Например, упоминавшееся в начале статьи исследование UCLA попадает в категорию этически неприемлемых, т.к. страдающим шизофренией (заболевание, при котором существуют доказавшие свою пригодность методы лечения) пациентам контрольной группы назначалось плацебо. К. Rothman и K. Michels (1994) приводят следующий пример исследования, не отвечающего этическим принципам Хельсинской Декларации: « В 1992г сообщение о рандомизированном исследовании эффективности лечения большого депрессивного расстройства начиналось с заявления: « Эффективные антидепрессивные средства существуют на протяжение более чем 30 лет». Тем не менее, исследователи назначили плацебо половине пациентов с выраженной депрессией» [8].
W.Carpenter, P.Appelbaum, R.Levine (2003) полагают, что этический запрет на использование плацебо в ситуации, где существуют, хотя и недостаточно эффективные, но доказавшие свою пригодность методы лечения, основывается на предположении, что врачи-исследователи должны быть всецело преданы единственной цели - обеспечению максимального блага для пациента [9]. Однако этика научного исследования и клиническая этика - не идентичны. Важная задача в первом случае – получение надежных научных знаний. Эта задача заставляет исследователей прибегать к приемам, не используемым в обычной клинической практике: случайное, без учета желания пациента разделение на группы, применение строго фиксированных протоколом исследования доз препаратов, исключение возможности назначения дополнительного лечения, намеренное сокрытие информации о получаемом субъектами препарате как от них самих, так и от исследователей, в некоторых случаях - использование плацебо вместо активного лечения [10].
Представления об опасности плацебо-контролируемых исследований, по мнению тех же авторов, преувеличены [11]. Например, назначение в течение ограниченного периода времени плацебо вместо активного препарата при шизофрении мало влияет на долговременные аспекты болезни (функциональные способности, качество жизни), т.к. эти характеристики связаны, в основном, с первично негативными симптомами, в отношении которых имеющиеся антипсихотические препараты малоэффективны. Кроме того, существует категория больных шизофренией, резистентных к современным психотропным средствам. Риск участия в плацебо-контролируемом исследовании для таких пациентов минимален, а потенциальная польза больше, чем для «среднего» субъекта [12].