1. Облегчение – повышение амплитуды постсинаптического потенциала в начальный период ритмической серии пресинаптических импульсов.
2. Кратковременная посттетаническая потенциация – повышение амплитуды постсинаптического потенциала при ритмической активации нервного окончания в течение десятков секунд.
3. Постактивационная депрессия постсинаптических потенциалов, которая развивается параллельно и взаимодействует с процессом потенциации.
4. Длительная потенциация постсинаптических потенциалов, которая медленно развивается вслед за кратковременной потенциацией и продолжается в течение часов и даже дней.
Эти явления связаны с изменением концентрации Са+ в пресинаптических окончаниях во время ритмической активности. Длительные модификации синаптической эффективности ассоциируются с изменениями фосфорилирования синаптических белков.
Следует упомянуть, что наряду с пресинаптическими механизмами существуют и постсинаптические механизмы, основанные на изменениях чувствительности рецепторов нейромедиаторов.
3. Медиаторы
Развитие представлений о химической медиации нервных импульсов началось в начале века в результате открытий О. Лёви, Дж. Эллиота, ПДейла, которые показали, что передача сигнала в нейроэффекторных соединениях опосредуется высвобождением АХ или норадреналина из нервных окончаний.
До 50‑х годов к медиаторам относили две группы низкомолекулярных соединений, которые сейчас называются «классическими», «традиционными» медиаторами, – амины и аминокислоты. В 60‑е годы Дж. Бэрнсток открыл третью группу медиаторов – пуриновые нуклеотиды. В 1953 г. Ф-Лембек вьщвинул предположение о медиаторной роли пептида – вещества Р, обнаруженного еще в 30‑е годы в мозге и в стенках кишечника в виде вещества, которое усиливало сокращения изолированной кишки и вызывало временную гипотензию. Свое название вещество Р получило от слова «powder», поскольку его первооткрыватели работали с высушенными в виде порошка экстрактами тканей. Разработка иммуноцитохи-мических и радиоиммунологических методов позволила в 70 – 80‑е годы выявить в разных отделах нервной системы позвоночных и безпозвоночных множество пептидов, участвующих в синаптической передаче. Нейропептиды составляют четвертую, самую многочисленную группу медиаторов и, кроме того, выступают как модуляторы действия других медиаторов.
3.1. Принцип Дейла
В 30‑е годы Г. Дейл пришел к выводу, что идентификация медиатора в периферических окончаниях сенсорного нейрона позволяет судить о природе химической передачи в центральном синапсе этого нейрона. Со временем принцип Дейла стал толковаться как постулат, согласно которому каждый нейрон содержит единственное медиаторное вещество, которое высвобождается во всех окончаниях этого нейрона. В таком понимании принцип Дейла, безусловно, не соответствует действительности.
С современных позиций принцип Дейла соответствует, по-видимому, формулировать как положение о метаболической за-еисимости аксона и его окончаний от тела клетки. Известный нейробиолог Дж. Экклс считает, что именно такой смысл вкладывал в свой вывод и сам Г. Дейл.
3.2. Многообразие синаптических медиаторных функций
В настоящее время представление о химическом кодировании сигналов в нервной системе основываются на принципе множественности химических сигналов: в индивидуальном нейроне синтезируется более одного медиатора; каждое пресинаптическое окончание способно высвобождать несколько медиаторов, сочетание которых может не быть одинаковым для разных синапсов одного и того же нейрона.
Ставшее привычным понятие «эргичности» нейрона и синапса можно принимать лишь как условное. Термины «холинергический», «пуринергический», «пептидергический» и т.д. целесообразно употреблять только в случае присутствия в данном нейроне и высвобождении в синапсе конкретного медиатора, не исключая при этом существования других медиаторных веществ и не подразумевая приоритетной роли какого-то одного медиатора по отношению к другим.
Существует деление механизмов преобразования химического сигнала, а соответственно разделение рецепторов медиаторов на две категории – ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы составляют единый комплекс с ионофором, так что вызываемое медиатором изменение конформации рецептора ведет к открыванию ионных каналов и быстрым значительным сдвигам проводимости постсинаптической мембраны. Примером являются рецепторы ГАМК, глицина, а также АХ при его взаимодействии с никотиновыми холинорецепторами и часть рецепторов глутамата, аспартата и пуринов.
Метаботропные рецепторы осуществляют постсинаптический эффект путем активации специфических мембранных ферментов, обеспечивающих образование в мембране или в цитозоле постсинаптической клетки вторичных посредников, которые, в свою очередь, специфически активируют определенные ферменты; при этом запускаются каскады ферментативных процессов, ведущих в конечном счете к ковалентной модификации мембранных или цитоплазматических белков. Такой тип действия реализуется гораздо медленнее, чем ионотропный, и сопровождается относительно небольшими сдвигами проводимости иостсинаптическое мембраны. К метаботропной категории относится взаимодействие АХ с мускариновыми рецепторами, постсинаптическое действие катехоламинов и серотонина, части глутаматных рецепторов. Нейропептиды также являются метаботропными медиаторами.
Открытие медиаторов пептидной природы существенно расширило представления о химической медиации сигналов в нервной системе. Совсем недавно классическим образцом химического синапса считалось нервно-мышечное соединение, морфофункциональная организация которого обеспечивает быструю, точно направленную передачу сигнала по «анатомическому» адресу. В системах с «химическим» адресом специфичность передачи сигнала обусловлена не локальной анатомической связью пре- и постсинаптической структуры, а наличием специализированных рецепторов к данному медиатору только на клетках-мишенях, причем такой тип передачи сигнала может быть медленным, диффузным. Именно в передаче такого типа участвуют многие нейропептиды с некоторыми классическими нейромедиаторами, в частности моноаминами, которые тоже могут высвобождаться дистантно по отношению к клетке-мишени. Такое понимание медиаторной функции вплотную приближается к представлению о нейрогормонах, секретируемых в межклеточную жидкость, спинномозговую жидкость или кровь и модулирующих состояние клетки-мишени, расположенной на расстоянии от секретируемой клетки.
Медиаторные вещества делятся на две большие группы: нейромедиаторы, которые осуществляют передачу сигнала в синапсе, и нейромодуляторы, которые регулируют ^передачу сигнала.
3.3. Нейромедиаторная функция
Нейромедиаторная роль вещества в синапсе оценивается следующими критериями.
1. Присутствие медиатора в постсинаптинеском нейроне и, как правилд, неравномерное распределение медиатора в нервной системе. В пресинаптическом нейроне должны находиться молекулы – предшественники медиатора, ферменты его систеза или система специфического транспорта. В синапсе должны быть специфические участки связывания медиатора. Критерий проверяется анатомическими, биохимическими, гистохимическимим методами.
2. Высвобождение медиатора в ответ на деполяризующие стимулы из пресинаптических окончаний посредством Са+-зависимого экзоцитоза. Критерий проверяется физиологическими методами.
3. Идентичность эффектов предполагаемого медиатора и эндогенного нейромедиатора на клетке-мишени; аппликация экзогенного вещества на постсинаптическую клетку должна вызывать такой же эффект, как и физиологическая стимуляция. Взаимодействие медиатора с постсинаптическими рецепторами должно индуцировать сдвиги мембранной проводимости, ведущие к генерации возбуждающих или тормозных постсинаптических потенциалов. Эффекты, вызываемые аппликацией экзогенного вещества или физиологической стимуляцией, должны иметь одинаковые фармакологические характеристики, т.е. подвергаться аналогичным изменениям при действии фармакологичесих средств. Критерий проверяется физиологическими и фармакологическимим методами.
4. Удаление медиатора из области синапса. В синаптической области должны присутствовать специализированные системы инактивации секретированного медиатора, позволяющие завершить его эффект – ферменты деградации, система обратного поглощения пресинаптическим нейроном. Критерий проверяется биохимическими и гистохимическимим методами.
Нужно подчеркнуть, что тестирование типа медиаторной функции по перечисленным критериям представляет собой методически сложную задачу. Особенно это касается критериев и, что обусловлено трудностями доступа к индивидуальным синапсам в ЦНС и ограниченностью существующего набора избирательных фармакологических средств. Определенные успехи обеспечивает применение новых методов – иммуногистомии, рекомбинантных ДНК, клеточных культур.
Итак, нейромедиатор – это вещество, которое синтезируется в нейроне, содержится в пресинаптических окончаниях, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и действует на специализированные рецепторные участки постсинаптической клетки, вызывая изменения мембранного потенциала и метаболизма клетки.
3.4 Нейромодуляторы
Понятие «модуляторные вещества», предложенное в 60‑годы Э. Флори, исходит от эндокринологии, от представлений о характере действия гормонов. В современном понимании нейромодуляторы по сравнению с нейромедиаторами имеют следующие характеристики.
1. Нейромодуляторьг не обладают самостоятельным физиологическим действием, а модифицируют эффект нейромедиаторов.
2. Действие нейромодуляторов имеет тонический характер – медленное развитие и большую продолжительность действия.