Синаптическая передача. Медиаторы (стр. 7 из 8)
Таурин
HS03-CH2-CH2NH2
В качестве гипотетического тормозного нейромедиатора у млекопитающих следует назвать таурин, который содержится в головном и спинном мозге. В сетчатке таурин, возможно, служит нейромедиатором * тормозных синапсах внутреннего плексиформного слоя.
Пурины. В последнее десятилетие установлено, что нейромедиаторами служат и разнообразные пурины. Существуют два главных типа пуринергической трансмиссии. В первом основным нейромедиатором служит аденозин, во втором – АТФ и более сложный его дериват – диаденозинтетрафосфат
Аденозиновая трансмиссия включает медленные, метаботроп-ные рецепторы, модулирующие синтез цАМФ. АТФ-трансмис-сия осуществляется частично через быстрые, канальные рецепторы, модулирующие ионные потоки, особенно Са+.
Физиологические эффекты аденозина изучены довольно основательно. Они включают сопряжена со стимуляцией сократимости сердечной мышцы и опять-таки гипотензивным действием.
Пептидные медиаторы. Нейропегттиды составляют весьма многочисленную и полифункциональную группу. Некоторые нейропептиды удовлетворяют критериям нейромедиаторов. С известной долей осторожности сюда можно отнести вещество Р, вазоактивный интестинальный полипептид, сомато-статин, нейропептид Y, люлиберин. Гораздо более значительное число нейропептидов обладает свойствами нейромодуляторов.
Вещество Р. Оно оказалось первым веществом пептидной природы, у которого были обнаружены свойства нейромедиатора. Вещество Р содержится в телах первичных сенсорных нейронов спинномозговых ганглиев, депонируется в оптически плотных пузырьках, перемещается к пресинаптическому окончанию посредством быстрого аксонного транспорта, высвобождается из сенсорных нейронов под влиянием деполяризации при условии наличия Са* в среде. При аппликации на дорсальные рога спинного мозга вещество Р вызывает мощное возбуждение сенсорных нейронов второго порядка. После введения животным нейротоксина капсаицина, который обусловливает избирательную дегенерацию немиелинизированных первичных афферентов, происходило снижение содержания вещества Р в дорсальной части спинного мозга и'исчезновение медленных потенциалов дорсальных корешков.
■ Таким образом, вещество Р можно считать нейромедиато-ром пресинаптических окончаний С-волокон первичных сенсорных нейронов, образующих синапсы на сенсорных нейронах второго порядка в задних рогах. Этот – процесс участвует в восприятии болевых сигналов.
Как известно, первичные сенсорные нейроны образуют кроме центральных синапсов периферические синапсы в гладких мышцах дыхательных путей, кровеносных сосудов, желудочно-кишечного тракта, органов мочеполовой системы. Вещество Р высвобождается и в этих синапсах, инициируя медленные возбуждающие постсинаптические потенциалы, которые связаны с регуляцией тонуса гладких мышц.
Наряду с функцией возбуждающего нецромедиатора первичных сенсорных нейронов вещество Р может оказывать модулирующее влияние, в частности, усиливая десенситизацию никотиновых холинорецепторов. Наиболее характерным видом сосуществования с класическим нейромедиатором считается сочетание вещество Р + серотонин, причем вещество Р угнетает вызываемое деполяризацией высвобождение серотонина из срезов спинного мозга, а серотонин потенциирует высвобождение вещества Р. Вещество Р может сосуществовать и с другими медиаторами, классическими и пептидными: АХ, катехоламина-ми, ГАМК, ко-кальцигенином, вазоактивным интестинальным полипептидом, холецистокинином, нейротензином, соматоста-тином, опиоидными пептидами.
Вазоактивный интестинальный полипептвд Присутствие и высвобождение ВИП зарегистрировано во многих отделах нервной системы, прежде всего – в коре больших полушарий и в вегетативной нервной системе. Предполагают, что ВИП играет роль нейромедиатора в постганглионарных нейронах вегетативной нервной системы, которые участвуют в расслаблении гладких мышц кровеносных сосудов, дыхательных путей, кишечника. Электрофизиологическим отражением этих процессов являются так называемые медленные неадренергические не-холинергические тормозные постсинаптические потенциалы.
Согласно более ранней концепции Дж. Бэрнстока, нейроме-диатор неадренергических нехолинергических трансмуральных нервов кишечника имеет пуринергическую природу. При электрическом трансмуральном раздражении изолированных препаратов гладких мышц толстой кишки. и дна желудка наблюдалось высвобождение ВИП, которое коррелировало с силой расслабления мышцы. Высвобождение ВИП зарегистрировано при электрическом раздражении нервов трахеи и бронхов; обработка препарата специфическими антителами к ВИП предотвращало медленное расслабление трахеи морской свинки как в ответ на ВИП, так и в ответ на раздражение нервов. При высоких концентрациях ВИП развивалась тахифилаксия медленных ответов на раздражение нервов.
Наряду с возможной нейромедиаторной функцией достаточно определенно вырисовывается роль ВИП в качестве нейромоду-лятора, взаимодействующего с мускариновыми холинорецеп-торами в центральной и периферической нервной системе. В постганглионарных симпатических нейронах подчелюстной железы кошки обнаружена реципрокная регуляция высвобождения АХ/ВИП посредством обратной связи через мускарино-вые холинорецепторы и рецепторы ВИП. АХ ингибирует высвобождение ВИП, причем атропин блокирует этот эффект. В свою очередь, ВИП подавляет высвобождение АХ.
Хроническое введение крысам атропина сопровождалось значительным увеличением количества участков связывания – НА, вызываемое электрическим раздражением симпатических нервов семявынося-щего протока крысы; одновременно происходит подавление вызванных сокращений гладких мышц протока. Нейропептид Y усиливает тормозное влияние агониста а2-адренорецепторов кло-нидина на вызываемое деполяризацией высвобождение – НА из синаптосом продолговатого мозга. Предполагается взаимодействие между пресиналтическими а2‑адренорецепторами и рецепторами нейропептида Y, которое ведет к повышению чувствительности а2-адренорецепторов. Интересно, что клони-дин оказывает тормозное влияние на высвобождение нейропептида Y в ответ на раздражение преганглионарных симпатических нервов, тогда как антагонист а^-адренорецепторов усиливает высвобождение нейропептида YT Клонидин уменьшает связывание – нейропептида Y в срезах продолговатого мозга крыс, а нейропептид Y снижает связывание клонидина за счет увеличения константы диссоциации комплекса лиганд–рецептор без изменений количества рецепторов. Такое взаимодействие между рецепторами служит примером синаптической гете-рорегуляции.
Постсинаптическое модулирующее влияние нейропептида Y выражается в том, что он усиливает сократительные ответы гладких мышц семявыносящего протока и кровеносных сосудов на субмаксимальные концентрации НА.
Наряду с нейромодуляторной функцией не исключается и нейромедиаторная роль нейропептида У, который способен оказывать прямое сосудосуживающее влияние. После истощения катехоламинов путем введения резерпина в сочетании с перерезкой преранглионарных симпатических нервов селезенки кошки раздражение нерва селезенки сопровождается сужением сосудов. Предполагается, что этот неадренергический эффект опосредуется высвобождением нейропептида Y.
Люлибирин. Аналог гипофизарного ЛГ-РГ млекопитающих, близкий по свойствам к ЛГ-РГ костистых рыб, обнаружен иммуноцитихимическими методами в преганглионар-ных волокнах симпатических ганглиев лягушки, где он высвобождается Са+-зависимым образом в ответ на электрическое раздражение. При аппликации на симпатические нейроны ЛГ-РГ вызывает деполяризацию, идентичную позднему медленному ВПСП. Антагонисты ЛГ-РГ подавляют как деполяризаци-онные ответы на аппликацию ЛГ-РГ, так и поздние медленные ВПСП без изменений быстрых холинергических ВПСП. Таким образом, ЛГ-РГ удовлетворяет критериям нейромедиатора поздних медленных ВПСП в синапсах преганглионарных симпатических нервов.
Эта ситуация представляет собой интересный случай сосуществования двух нейромедиаторов – классического и пептидного. Взаимоотношения между этими двумя нейромедиато-рами поясняет схема. В 9–10‑м паравертебральном симпатическом ганглии существуют два вида нейронов: В-клет-ки, которые снабжаются волокнами 3–5‑го спинальных нервов, и С-клетки, которые иннервируются волокнами 7–8‑го спинальных нервов. Электрическое раздражение 3–5‑го нервов вызывает холинергические быстрые ВПСП только в В-клет-ках. При раздражении 7–8‑го нервов возникают холинергические быстрые ВПСП только в С-клетках и поздние медленные ВПСП как в С-клетках, так и в В-клетках, причем в В-клетках поздние медленные ВПСП появляются примерно на 15 мс позднее, чем в С-клетках. После перерезки 3–5‑го нервов холинергические потенциалы в В-клетках исчезают, тогда как раздражение 7–8‑го нервов продолжало вызывать в В-клетках поздние медленные ВПСП. Очевидно, ЛГ-РГ высвобождается совместно с АХ из пресинаптических окончаний на С-клетке, а затем диффундирует на расстояние порядка 50 мк к В-клетке, которая не имеет синаптического контакта с С-клеткой.
Исследование поздних медленных ВПСП в симпатическом ганглии позволило выдвинуть паракринную гипотезу действия пептидных медиаторов, которая включает два положения.
1. Нейропептиды действуют в нервной системе как паракрин-ные гормоны, т.е. могут диффундировать во внеклеточное пространство, достигая клетки-мишени, относительно удаленное от места секреции. 2. Нейропептиды, высвобождаемые из нервных окончаний, могут воздействовать и на клетки, не имеющие синаптического контакта с этими нервными окончаниями. Следовательно, классические морфологические критерии синаптического контакта непригодны для идентификации нейронов-мишеней пептидных медиаторов; наиболее важным критерием нейронов-мишеней здесь служит локализация рецепторов ней-ропептида. При этом из нервных окончаний могут высвобождаться несколько медиаторов, каждый из которых имеет свой «химический» адрес.