«Безопасная эксплуатация производства «технологический регламент РД 09-251 – 98.
15. Правила безопасности для производств фитохимических препаратов , инъекционных растворов в ампулах , таблетированных лекарственных форм .
16. Розенцвейг. П. Э.; Сандер. Ю. К. Технология лекарств и галеновых препаратов. Ленинград 1967г .
17. Сан Пин 2.1.4.544-96.Требования к качеству воды нецентрализованного водоснабжения. Санитарная охрана источников.
18. Сан Пин 2.1.4.559-96.Питьевая вода. Гигиенические требования к качеству централизованных систем питьевого водоснабжения. Контроль качества.
19. Тарасевич. Л. А. Медуницин Н. В.:Методические рекомендации МУ 78-113.Приготовление воды очищенной и воды для инъекций. Москва 1988г.
Приложение 1.
Показатели качества воды очищенной и воды для инъекций по ФС-2619-97 и ФС-2620-97.
| Показатели | Единицы измерения | Вода очищенная | Вода для инъекции |
| Внешний вид | Бесцветная | Бесцветная | |
| прозрачная жидкость без запаха и вкуса | прозрачная жидкость без запаха и вкуса | ||
| РН | 5,0-7,0 | 5,0-7,0 | |
| Сухой остаток | %, j | <0,001 | <0,001 |
| Восстанавливающие вещества | По методу ФС-2619-97 | По методу ФС-2619-97 | |
| Диоксид углерода | По методу ФС-2619-97 | По методу ФС-2619-97 | |
| Нитраты и нитриты | мг/мл | О.0002** | <0.0002** |
| Аммиак | мг/мл | <0,0002 | <0,0002 |
| Хлориды | мг/мл | <0.0001* | <0.0001* |
| Сульфаты | мг/мл | 0.003* | <0.003* |
| Кальций | мг/мл | <0.0035* | <0.0035* |
| Тяжелые металлы | мг/мл | <0.0005 | <0.0005 |
| Микроорганизмы | ед./мл | <100 при отсутствии бактерий | <100 при отсутствии бактерий |
| семейства Enterobacteriacea, | семейства Enterobacteriacea, | ||
| Staphylococcus | Staphylococcus | ||
| aureus, Pseudomonas | aureus, Pseudomonas | ||
| aeruginosa. | aeruginosa. | ||
| Пирогенность | не пирогенна (по ГФ XI, вып. 2, с. 183) |
* Указанна величина, соответствующая чувствительности метода по ГФ XI, вып. 1, с165.
** Указана величина в соответствии с Европейской Фармакопеей, использующей аналогичный метод для определения нитратов.
По ФС 42-2670-02 проводят испытания на :
сухой остаток 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при 100-105 градусов до постоянной массы, остаток не должен превышать ,001%.
восстанавливающие вещества : 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1мл 0,01 М раствора калия перманганата и 2 мл кислоты серной разведенной, кипятят 10 минут; розовая окраска должна сохранятся;
диоксид углерода: при взбалтывании воды с равным объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть помутнения в течении одного часа;
нитраты и нитрити: к 5 мл воды осторожно прибавляют 1мл свежеприготовленного раствора дифениламина ; не должно появляться голубого окрашивания;
тяжелые металлы: к 10 мл воды прибавляют 1мл кислоты уксусной разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида , перемешивают и оставляют на 1 минуту.
Наблюдение окраски производят по оси пробирки диаметром около 1,5 см помещенной на белой поверхности не должно быть окрашивания.
Микробиологическая чистота: должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии бактерий испытания проводят в соответствии со статьей «испытание на микробиологическую чистоту».
Приложение 2. Аммиак: к 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают и через 5 минут сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного раствора, содержащего 0 ,002 мг иона аммония в 1мл , 9 мл воды, свободной от аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон (0,00002 %) в препарате;
хлориды: к 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты азотной ,
0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 минут. Не должно быть опалесценции;
сульфаты: к 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной и 1мл раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10 минут не должно быть помутнения;
кальций: к 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и оставляют на 10 минут не должно быть помутнения.
Сравнительная оценка требований к воде очищенной и к воде для инъекций отечественной и зарубежных Фармакопейных статей. Вода очищенная.
Требования к воде очищенной по ФС 42-2619-97 по большинству разделов совпадают с требованиями к аналогичной воде в Фармакопее США (USP ХХШ, 1995) и Европейской Фармакопее (ЕР, 2 1989, 1990 гг.). Совпадают такие показатели, как сухой остаток, сульфаты, восстанавливающие вещества. По хлоридам и аммиаку требования очень близки, по рН требования совпадают в отечественной ФС и USP, в ЕР вместо рН оценивается кислотность и щелочность.
Допустимое содержание по тяжелым металлам в ЕР в 5 раз меньше, чем в отечественной ФС, в USP условия анализа близки к условиям анализа в ГФХ1.
Диоксид углерода определяется в USP по аналогичной методике, в ЕР - не определяется.
Нитраты и нитриты в TJSP не определяются, в ЕР определяются по аналогичной методике.
Микробиологическая чистота в USP и ЕР в отличие от отечественной ФС не оценивается, однако данный показатель контролируется при производстве воды.
Вода для инъекций
Требования к воде для инъекций в ЕР и в USP соответствуют требованиям этих же Фармакопеи на воду очищенную, кроме того, вода оценивается по пирогенности или по содержанию эндотоксинов. Пирогенность оценивается в отечественной ФС и в ЕР, в USP оценивается содержание эндотоксинов.
В ЕР и USP включены также статьи на воду для инъекций стерильную. Данная статья относится к расфасованной продукции, которая контролируется по всем вышеперечисленным показателям на воду для инъекций, а также на стерильность и механические включения. В обеих Фармакопеях в данной воде увеличен допуск для сухого остатка. Кроме того, в ЕР несколько снижены требования по восстанавливающим веществам и хлоридам, по щелочности и кислотности, вместо пирогенности оценивается содержание эндотоксинов.
Отечественная ФС на воду для инъекций в ампулах в настоящее время пересматривается.