Важной клинической особенностью депрессивных расстройств в позднем возрасте является их тенденция к затяжному течению с длительным сохранением симптомов (хронификация депрессий) или, в случае рекуррентного течения, с учащением приступов и наличием резидуальной симптоматики в ремиссиях. Согласно эпидемиологическим данным, частота исходов с сохранением резидуальных расстройств при поздних депрессиях варьирует от 45 до 65%, а вероятность рецидивов в течение первых двух лет после развития приступов в старческом возрасте составляет 60 – 70%. Поэтому эффективная терапия поздних депрессий предполагает не только купирование депрессивного эпизода, но и профилактику ранних рецидивов и повторных приступов. С другой стороны, среди факторов, способствующих формированию затяжного течения в позднем возрасте, немаловажное значение имеют особенности реагирования больных на психотропные препараты. Возможности интенсивного терапевтического воздействия на депрессивные расстройства с помощью значительного повышения доз, назначения антидепрессантов (АДП) в комбинации друг с другом и другими психотропными препаратами, применения различных модификаций метода “обрыва терапии” в старости существенно ограничены особенностями фармакокинетики препаратов и повышенной чувствительностью пожилых больных к их побочным эффектам. Предпочтительность монотерапии депрессивных состояний в старости не вызывает сомнений, однако чтобы повысить ее эффективность, крайне важен тщательный подбор АДП с учетом особенностей их клинического действия в этом возрастном периоде.
Эффективность и особенности клинического действия трициклических и атипичных АДП при лечении поздних депрессий
В настоящее время распространено мнение об одинаковой эффективности различных АДП при лечении поздних депрессий. Отсюда вытекает, что при выборе АДП решающее значение имеет профиль побочных реакций. Однако этот взгляд основан на крайне обобщенной оценке результатов клинических испытаний: как правило, авторы подчеркивают отсутствие различий между сравниваемыми АДП в конце исследования, обычно на 5 – 8-й неделе терапии. Между тем результаты метаанализа с помощью компьютерной обработки базы, обобщающей данные большого количества испытаний антидепрессантов, выявили существенные различия их эффективности. Другой характеристикой клинического действия АДП является быстрота развития терапевтического эффекта. В испытаниях АДП уменьшение тяжести депрессии регистрируется, как правило, уже на 1 – 2-й неделе лечения, хотя отчетливое клиническое улучшение достигается не ранее 3 – 4-й недели. Считается, что ни один из известных АДП не имеет окончательно доказанных преимуществ перед другими в отношении быстроты появления эффекта. Однако и этот взгляд не является бесспорным. В отдельных сравнительных исследованиях выявлены значимые различия степени редукции депрессии в целом или отдельных ее компонентов на начальных этапах терапии разными АДП. Важным при назначении АДП больным старческого возраста является вопрос о взаимосвязи их эффективности с клинико-психопатологическими особенностями депрессий. В этом возрастном периоде депрессии отличаются синдромальной незавершенностью клинической картины и полиморфизмом симптоматики с наличием тревожных астенических, соматизированных, ипохондрических и других симптомов, личностно-реактивных проявлений, сопутствующих психоорганических расстройств, что значительно затрудняет как их диагностику, так и выбор лечения.
Чтобы уточнить особенности терапевтического эффекта АДП с различным механизмом действия при лечении поздних депрессивных состояний и выявить симптомы депрессии, которые могут рассматриваться в качестве предикторов их эффективности, был проведен анализ результатов клинических испытаний четырех АДП: трициклического АДП амитриптилина, который до сих пор является одним из наиболее часто назначаемых при поздних депрессиях препаратом; избирательного ингибитора обратного захвата серотонина флуоксетина (прозак); тианептина (коаксил), основной механизм действия которого связывают с усилением обратного захвата серотонина; миансерина (леривон), действующего преимущественно на норадренергическую систему.
В исследование включали больных старше 50 лет с картиной депрессии, соответствующей критериям большого депрессивного эпизода по DSM-IV и тяжестью состояния не менее 17 баллов по шкале депрессии Гамильтона. Больных обследовали в день, предшествующий началу лечения, и на 7, 14 и 28-й день, а при лечении флуоксетином также на 42-й день с помощью шкалы Гамильтона для оценки депрессий и шкалы побочных эффектов. АДП назначали после периода отмены (7 дней ). Дозу амитриптилина, тианептина и миансерина подбирали индивидуально. Флуоксетин назначали в фиксированной дозе 20 мг/сут. В период испытания больные могли продолжать прием снотворных и соматических препаратов. Обследован 101 больной, из них 49 получали амитриптилин, 23 – флуоксетин, 15 – тианептин и 14 – миансерин. Возраст больных составлял от 51 года до 83 лет (в среднем 65 лет), длительность болезни – от 1 года до 40 лет (в среднем 10 лет). Преобладали больные с рекуррентными депрессиями, в половине случаев прослеживалась тенденция к затяжному течению фаз.
При использовании одного из наиболее распространенных показателей эффективности (степень улучшения, т.е. уменьшение суммы баллов в процессе терапии, выраженное в процентах к первоначальной оценке) не выявлено различий между амитриптилином, тианептином и миансерином. Эффективность флуоксетина была достоверно ниже на 7, 14 и 28-й день терапии, и лишь к 42-му дню значительно повышалась. Эти данные указывают на более медленное развитие терапевтического эффекта флуоксетина.
Сравнительно-возрастной анализ эффективности АДП в трех возрастных группах (инволюционный период – 50 – 59 лет, предстарческий – 60 – 69 лет и старческий – 70 – 79 лет) показал, что по мере увеличения возраста больных терапевтический эффект амитриптилина, тианептина и особенно флуоксетина развивается медленнее. В начале терапии амитриптилином (7-й день) улучшение в группе больных старческого возраста было достоверно ниже по сравнению с таковыми в более молодых возрастных группах. Аналогичная тенденция наблюдалась при лечении тианептином. При лечении флуоксетином эта тенденция прослеживалась вплоть до 28-го дня, и различия между возрастными группами исчезали лишь в конце терапии. Анализ данных литературы подтверждает этот результат. Так, количество респондеров к 42-му дню терапии флуоксетином при депрессиях позднего возраста варьировало, по данным разных авторов, от 25 до 46%, а при депрессиях среднего возраста – от 63 до 72%. Вместе с тем к 56-му дню терапии флуоксетином эти различия исчезали, и отчетливый терапевтический эффект препарата в обеих возрастных группах наблюдался в среднем у 65 – 70% больных. При лечении тианептином пожилых больных степень редукции депрессивной симптоматики на 28-й день терапии варьировала от 30 до 50%, а у больных среднего возраста – от 50 до 75%. Исключением среди изученных АДП являлся миансерин. Его эффективность не только не снижалась, но даже несколько повышалась по мере увеличения возраста больных. В исследованиях миансерина, проведенных другими авторами, степень редукции депрессии в среднем и позднем возрасте существенно не различалась, составляя в среднем около 50 – 60%. В предшествующем исследовании эффективности мапротилина (лудиомил), действующего преимущественно на обратный захват норадреналина, также не выявлено взаимосвязи между эффективностью терапии и возрастом больных.
Несколько факторов могут определять более медленное развитие терапевтического эффекта АДП в старости. Это, во-первых, изменение фармакокинетики АДП. В результате замедления процессов метаболизма и выведения препаратов увеличивается период их полужизни, косвенно связанный, по данным некоторых авторов, со скоростью развития эффекта. Так, эффект флуоксетина, отличающегося длительным периодом полужизни, развивается значительно медленнее по сравнению с таковым других АДП. Во-вторых, имеет место повышенная предрасположенность пожилых больных к побочным реакциям. Как показали результаты клинико-эпидемиологического исследования, частота осложнений приема психотропных препаратов достоверно повышается по мере увеличения возраста больных. Побочное действие АДП, как правило, проявлялось на начальных этапах терапии (1 – 2-я недели), и фиксация больных на этих симптомах могла “маскировать” намечающееся клиническое улучшение. Так, при лечении амитриптилином побочные эффекты, препятствующие проведению терапии, встречались приблизительно в 2 раза чаще, чем при лечении атипичными АДП. К третьей группе факторов относятся особенности патогенеза депрессий в старости. Возрастные изменения нейромедиаторных систем носят гетерохронный характер. Наиболее ранние и выраженные изменения наблюдаются в дофаминергической и норадренергической системах. Возрастные особенности серотонинергической системы в целом идентичны, хотя и не происходит изменения активности процессов обратного захвата. Обращает на себя внимание то, что в старости замедлялось наступление эффекта АДП, избирательно действующих на серотонинергическую систему (флуоксетин, тианептин), тогда как эффективность АДП, действующих преимущественно на норадренергическую систему (миансерин, мапротилин), не изменялась.
Существует целый ряд методов, направленных на увеличение эффективности АДП и обеспечение более быстрого наступления терапевтического эффекта. Однако при их использовании необходимо помнить о высоком риске развития осложнений в старости. Так, распространенный метод назначения наряду с АДП небольших доз нейролептиков с учетом общих путей их метаболизма создает ситуацию, опасную в плане возможных осложнений и снижения эффективности. Наиболее безопасными и перспективными в старости представляются следующие методы: