Позиция 2. Выбор ААП
Список ААП постоянно расширяется. К настоящему времени в России зарегистрированы и разрешены для клинического использования такие ААП, как хорошо известный клоза-пин (лепонекс) и более новые - оланзапин (зипрекса), рис-перидон (рисполепт) и кветиапин (сероквель). В стадии клинических испытаний находятся такие ААП, как сертиндол, зипразидон и другие.
Объединение этих лекарственных средств в единую группу антипсихотических препаратов нового поколения (или атипичных антипсихотических средств) произошло, можно сказать, спонтанно, "исторически" и было основано на противопоставлении их клинического действия с традиционными НЛ. При этом преимущественно принималась во внимание низкая способность ААП по сравнению с НЛ вызывать побочные экстрапирамидные расстройства. В то же время ААП различаются между7 собой как по химическому строению, так и по особенностям фармакологического действия. Эти различия необходимо учитывать при выборе ААП в каждом конкретном случае.
1.Кпозапин (лепонекс, азалептин) обладает низким аффинитетом в отношении В2-допаминовых рецепторов и действует избирательно на мезолимбические и кортикальные системы этих нейронов. При терапевтических дозировках препарата уровень связывания D 2-рецепторов оказывается до-пороговым для развития ЭПС. Более чем 20-летний опыт применения клозапина показал, что его применение практически не вызывает развития ЭПС. Препарат обладает высоким сродством к 5НТ2а серотониновым рецепторам. Клоза-пин эффективен в активной и поддерживающей терапии шизофрении, при лечении резистентных к НЛ состояний, имеются указания на его способность влиять на негативную симптоматику. Клозапин имеет выраженное седативное воздействие и высокую способность понижать артериальное давление. Описываются, хотя и в единичных случаях, такие побочные действия клозапина как агранулоцитоз (1%) и судорожные приступы (обычно при дозировках 500-600 мг). Начальные дозы клозапина составляют 12,5 мг 1-2 раза в день, а затем наращиваются постепенно до 25-50 мг в день в зависимости от переносимости лекарства. Лечебная доза 300 мг в день обычно достигается к 2-3-й неделе лечения.
2. Олашапин (зипрекса) по строению химической формулы активного вещества очень близок к клозапину и кветиапи-ну, обладает высоким индексом 5HT2a/D2, что является основным признаком "атипичности". На фоне лечения оланза-пином побочные двигательные расстройства практически не развиваются даже на дозировках, в десятки раз превосходящих терапевтические. Более того, имеющиеся данные литературы и собственный клинический опыт свидетельствуют в пользу его способности купировать побочные двигательные расстройства и в том числе позднюю дискинезию. В небольшом проценте случаев развивается слабо выраженная акатизия (связь которой с ЭПС многими исследователями в последние годы обсуждается). Акатизия часто проходит самостоятельно, купируется дроблением суточной дозы на несколько приемов или временным снижением дозы на 5 мг, или назначением небольших доз диазепама. Назначения корректоров двигательных расстройств не требуется на всем протяжении лечения. Оланзапин является слабым антагонистом a1-адренорецепторов по сравнению с другими ААП. Таблетированная форма оланзапина редко вызывает гипо-тензию и почти не обладает (или в минимальной степени) седативной активностью. Вследствие этого терапию можно сразу начинать с лечебной дозы 10 мг. Увеличение дозы на 5 мг осуществляют в зависимости от клинического ответа. Антипсихотическое действие оланзапина сравнимо с таковым галоперидола. Оптимальные лечебные дозы находятся в интервале 10-20 мг. Он может применяться как в острой фазе болезни, так и в качестве профилактической терапии. Поддерживающая доза в 5-10 мг во многих случаях является достаточной. Из наиболее частых побочных эффектов отмечают легкие диспептические расстройства в начале терапии, увеличение массы тела. Пролактинемии не отмечено.
3. Рисперидон (риспердал, рисполепт) имеет иное строение молекулы (сходное с сертиндолом и зипразидоном) по сравнению с клозапином и оланзапином. Обладает высоким индексом 5HT2a/D2. Рисперидон имеет выраженное антипсихотическое действие, которое большинством исследователей оценивается аналогично таковому галоперидола. Рисперидон по сравнению с остальными ААП обладает выраженной активностью в отношении а-адренергических и гис-таминовых рецепторов, и его применение часто сопровождается развитием седации и постуральной гипотензии. Вопрос развития ЭПС на фоне приема рисперидона является одним из наиболее сложных для оценки. Так, с одной стороны, фармакологический профиль препарата с относительно низкой активностью блокировать допаминергические структуры (по сравнению с серотонинергическими) предполагает безопасность рисперидона в плане развития ЭПС. Однако, с другой стороны, и это отмечается многими авторами, в клинической практике порог доз, за которым могут развиться двигательные расстройства, минимален, т.е. повышение дозы на 1 -2 мг выше терапевтической уже может вызвать развитие ЭПС. Высказываются предположения, что индивидуальная чувствительность к терапевтическим дозам рисперидона значительно варьируется, что требует особой осторожности и тщательности наблюдения в период наращивания доз препарата. Из других побочных эффектов отмечается гиперпро-лактинемия, с которой связано нарушение менструального цикла, и иногда - появление выделений из молочных желез, увеличение массы тела, артериальная гипотензия, сексуальная дисфункция. Во избежание быстрого развития этих побочных действий и связанных с ними осложнений рекомендуется постепенное увеличение дозировок, начиная с 2 мг в день (0,5 мг дважды в день для пожилых) с постепенным повышением доз на 2 мг ежедневно в зависимости от клинического ответа и развития побочных действий. Интервал лечебных доз находится в среднем в диапазоне 2 - 8 мг.
4. Сертиндол (сердолект) по сравнению с другими ААП обладает значительной избирательностью рецепторной блокады и сочетает в своем действии антагонистический эффект в отношении допаминергических нейронов мезолим-бической области, серотонинергических и а-адренергических нейронов, не имеет высокого сродства к гистаминовым рецепторам. В исследованиях подтверждается высокая антипсихотическая активность сертиндола при отсутствии развития ЭПС и седации. Указывается на необходимость постепенного наращивания доз во избежание гипотензивных эффектов. Рекомендуется начальное назначение дозы 4 мг в день с последующим увеличением на 4 мг через день до 16-24 мгв день.
5. Кветиапин (сероквелъ) обладает типичным для ААП индексом 5HT2a/D2, имеет относительно низкий уровень аффинитета к холинергическим мускариновым и а-адренерги-ческим рецепторам. В исследованиях была показана высокая эффективность кветиапина как в отношении позитивных, так и негативных расстройств при шизофрении в дозах 250-800 мг в день. Применение кветиапина не связывается с развитием ЭПС, повышением уровня пролактина и антихо-линергическими эффектами (табл. 1).
Позиция 3. Возможные осложнения в период отмены НЛ и назначения ААП
Ситуация смены лекарственной терапии достаточно трав-матична, даже когда происходит замена одного НЛ на другой. Однако замена одного НЛ другим не влечет за собой структурной перестройки нейрофармакологических взаимодействий, поскольку фармакологический профиль всех НЛ по основным характеристикам достаточно един и преимущественно определяется способностью неизбирательно блокировать допаминовые рецепторы мезолимбической и нигро-стриарной областей. В случае же перехода с терапии традиционными НЛ на терапию ААП новым дополнительным фактором становится принципиальное отличие фармакологического профиля, т.е. соотношения потенциальной способности блокировать те или иные группы нейрорецепторов у НЛ и ААП. Лечебное действие ААП определяется прежде всего избирательной блокадой серотонинергических структур мозга и допаминовых рецепторов мезолимбической и пре-фронтальной областей. Таким образом, замена терапии НЛ на терапию ААП связана со сложной перестройкой лекарственной нейрорегуляции ЦНС, и на первом месте по клинической значимости здесь находится феномен "разблокирования допаминергических рецепторов" различных отделов головного мозга. Именно с этим феноменом связано развитие комплекса расстройств, который обозначается как синдром отмены НЛ.
Пациенты по-разному реагируют на отмену или снижение дозы НЛ - одни легко переносят резкое прекращение терапии НЛ, у других тяжелые осложнения развиваются даже при постепенном снижении доз. Многие факторы оказывают влияние на то, как будет протекать период смены лекарственного средства, а именно: стационарное или амбулаторное лечение, доза и тип НЛ, длительность предшествующего курса лечения, наличие сопутствующего лечения антипаркинсо-ническими, седативными средствами или антидепрессантами, анамнестические сведения о предшествующих сменах лекарств, возраст пациента, диагноз и длительность заболевания.
Синдром отмены НЛ может развиться в течение дней или недель после снижения доз или прекращения лечения НЛ, этот синдром включает в себя ряд расстройств.
Психоз гиперчувствительности или психоз "отдачи". Предполагается, что длительное назначение традиционных НЛ приводит к увеличению плотности постсинаптических допа-миновых рецепторов в ЦНС и в том числе - в мезолимбичес-кой области. В результате отмены или снижения доз НЛ проявляется так называемый феномен гиперчувствительности допаминовых структур мезолимбической области. Клиническим выражением этого феномена становится возвращение прежней или даже появление новой психотической симптоматики вскоре после начала снижения дозировок или отмены НЛ. Часто психозы гиперчувствительности могут сопровождаться другими симптомами допаминовой гиперчувствительности (поздняя дискинезия), повышением уровня про-лактина в плазме крови. Наиболее успешно психозы гиперчувствительности можно купировать возвращением прежней дозы НЛ, отмена которого вызвала ухудшение состояния. В свете рассматриваемой нами темы правильная оценка психоза гиперчувствительности как результата отмены предшествующей терапии особенно важна. В практике нередко возникают ситуации, когда ухудшение психического состояния на начальных этапах смены терапии связывается с неэффективностью вновь назначенного лекарства, что приводит к ошибочной трактовке клинического действия вновь назначенного ААП.
Дискинезия отдачи или демаскированная дискинезия
Гиперчувствительность допаминовых рецепторов нигро-стриарной области нередко является причиной дискинезии после отмены НЛ. Это осложнение становится особенно