Если сравнить монотерапию и комбинированное использование психотропных средств для лечения психических расстройств, то монотерапия представляется более простым и безопасным методом. Однако в повседневной клинической практике использование только одного препарата бывает в большинстве случаев невозможно. Это связано со следующими обстоятельствами: 1) не все элементы психопатологического состояния бывают доступны воздействию одного препарата; 2) побочные эффекты, возникающие при применении одного препарата, требуют присоединения других средств для их купирования; 3) существуют психопатологические состояния, которые не реагируют на монотерапию и отвечают только на комбинацию препаратов. При этом комбинированная терапия требует большего внимания как со стороны врача из-за возможного неблагоприятного взаимодействия препаратов между собой и как следствие усиления побочных эффектов и снижения эффективности, так и со стороны больного из-за значительного усложнения режима приема препаратов и большей вероятности неправильного применения лекарственных средств и даже отказа от терапии. Одним из частых методов комбинированной терапии является сочетанное применение антидепрессантов (АД) и нейролептиков (НЛ) - двух важнейших классов психотропных препаратов/Согласно данным зарубежных исследований, эта комбинация применяется у 20% психически больных. Чаще всего эту комбинацию назначают при лечении шизофрении и аффективных расстройств. Клинические испытания комбинированного назначения АД и НЛ при аффективных расстройствах и шизофрении немногочисленны. Тем не менее обобщение имеющихся научных данных может помочь в ответе на важный практический вопрос: в каких клинических ситуациях назначение комбинированной терапии оправдано и может дать положительный эффект, а в каких следует отдавать предпочтение монотерапии.
Частота комбинированного назначения АД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах
В отделе психофармакологии НЦПЗ РАМН был проведен анализ частоты комбинированного использования АД и НЛ при шизофрении и аффективных расстройствах. Материалом этого анализа послужили данные эпидемиологических карт проведенного в отделе геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН клинико-эпидемиологического исследования, методика которого и общая характеристика обследованных больных были подробно описаны ранее. Проведенный анализ показал, что АД и НЛ в комбинации друг с другом использовали в 41,5% всех курсов психофармакотерапии. Было установлено, что при приступообразной шизофрении комбинированное лечение АД и НЛ назначали в 50,6% всех курсов, НЛ - в 41,4% и АД - в 2,3%- При монополярных депрессиях комбинированную терапию назначали в 57,4% всех курсов, АД - в 30,9% и НЛ - в 7,3%.
Механизмы и клинические последствия взаимодействия АД и НЛ
При комбинированном назначении АД и НЛ клинические проявления их активности могут отличаться от описанных при монотерапии каждого препарата в отдельности. Это связано, в частности, с их фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием. Термин "фармакокинетичес-кое взаимодействие" предполагает способность одного препарата влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение другого. Фармакодинамическим называется такое взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из них изменяет процессы генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Фармакокинетическое и фар-макодинамическое взаимодействие препаратов не всегда имеет характерный спектр клинических проявлений: во-первых, могут включаться различные компенсаторные механизмы и, во-вторых, между двумя лекарствами одновременно могут развиваться несколько типов взаимодействия. Кроме того, в реализации клинического эффекта важную роль играют и дополнительные факторы: 1) возраст; 2) наличие соматических заболеваний, например, сопровождающихся ги-пертермией; 3) наследственные особенности, например активность печеночных ферментов.
Один из наиболее важных механизмов фармакокинетиче-ского взаимодействия связан со способностью некоторых АД и НЛ блокировать активность микросомальных ферментов печени (система цитохрома Р-450). Результатом такой блокады может быть замедление биотрансформации других препаратов и повышение их концентрации в плазме крови. Это может приводить к повышению концентрации препаратов в крови до токсической и как следствие появлению токсических реакций. Среди психотропных препаратов наибольшей способностью ингибировать эти ферменты обладают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, причем препараты существенно различаются по силе данного эффекта (табл. 1). Наиболее мощными ингибиторами являются пароксетин и флуоксетин, менее выраженный эффект оказывает флувоксамин, наименьшее влияние - сертра-лин и циталопрам. Активными ингибиторами микросомальных ферментов печени являются также некоторые НЛ, в частности фенотиазины (аминазин, перфеназин).
На этапе распределения в организме АД и НЛ могут взаимодействовать при связывании с белками. Сила связывания с белками у разных препаратов различна, и конкурентное взаимодействие за точки связывания может приводить к повышению свободной фракции препарата, обладающего меньшим аффинитетом, и как следствие усилению побочных эффектов. Особенно важен этот эффект при использовании препаратов, интенсивно связывающихся с белками (трицик-лические АД, нефазодон, ребоксетин). Некоторые НЛ (флу-феназин, аминазин, галоперидол) способны вытеснять АД на белках.
В клинико-фармакокинетических исследованиях, результаты которых были обобщены в ряде зарубежных обзоров, было показано, что при комбинированном назначении три-циклических АД с НЛ из группы фенотиазинов может наблюдаться увеличение концентрации как АД, так и НЛ (табл. 2). Галоперидол существенно повышает концентрацию трицик-лических АД. В то время как назначение трициклических АД в комбинации с тиоксантенами, а также с атипичными НЛ (оланзапин, зотепин, сертиндол, кветиапин) не приводит к значительному изменению фармакокинетических показателей. При комбинированном назначении АД из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина наблюдается повышение концентрации и снижение клиренса как традиционных (тиоридазин, перфеназин, галоперидол), так и атипичных НЛ (см. табл. 2). Важно подчеркнуть, что повышение концентрации препаратов при их взаимодействии отнюдь не обеспечивает пропорционального увеличения терапевтического эффекта. Как уже упоминалось, наиболее важным и рискованным клиническим последствием сочетанной терапии является увеличение риска их побочных эффектов, особенно тех, для которых доказана их зависимость от дозы препарата (холинолитические, седативные). Кроме того, при превышении допустимых терапевтических концентраций возможно развитие тяжелых токсических реакций.
Таблица 1.
Препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 и их влияние на метаболизм АД и НЛ
| Изоферменты цитохрома Р-450 | Ингибиторы | Метаболизируемые АД и НЛ |
| 1А2 | Моклобемид Флувоксамин Нефазодон | Третичные амины трициклических АД,флувоксамин, миртазапин, галоперидол, клозапин, оланзапин, зотепин |
| 2С19 | Флуоксетин Флувоксамин Моклобемид | Третичные амины трициклических АД, циталопрам, моклобемид |
| 2Д6 | Флуоксетин Пароксетин Флувоксамин Сертралин Циталопрам Венлафаксин Перфеназин | Третичные и вторичные амины трициклических АД, мапротилин, флуоксетин, пароксетин, тразодон, венлафаксин, миртазапин, фенотиазины,галоперидол, клозапин,оланзапин,сертиндол |
| 2С9/10 | Флуоксетин | Рисперидон,зуклопентиксол |
| 3А3/4 | Флуоксетин Нефазодон Тразодон Флувоксамин Венлафаксин Сертиндол | Третичные амины трициклических АД, сертралин, циталопрам, нефазодон, ребоксетин, кветиапин, сертиндол, зотепин |
Процессы фармакодинамического взаимодействия АД и НЛ изучены значительно хуже, чем фармакокинетического. Многие представления о клинических эффектах этого взаимодействия носят гипотетический характер. Первичные фармакологические эффекты НЛ и АД на катехоламинерги-ческую и серотонинергическую системы противоположны: НЛ понижают активность допамина за счет блокады пре- и постсинаптических допаминергических (D2) рецепторов или постсинаптических серотонинергических (5-НТ2) рецепторов, а АД усиливают активность норадренергической, серотонинергической и в меньшей степени допаминергиче-ской нейротрансмиттерных систем. С.Н.Мосолов, обобщая данные зарубежных исследований, делает вывод, что блокада обратного захвата допамина АД может вести к снижению эффективности НЛ, усилению психотической симптоматики, но при этом к уменьшению проявлений лекарственного паркинсонизма. С другой стороны, НЛ могут вызывать или усугублять целый ряд симптомов, характерных для депрессивных состояний (моторная заторможенность, снижение энергии, ангедония). Фармакодинамическое взаимодействие может осуществляться и на уровне блокады периферических рецепторов, что определяет в некоторых случаях потенции-рование их побочных эффектов, например холинолитичес-ких или седативных.
Эффективность и переносимость комбинированной терапии АД и НЛ при депрессивных расстройствах
Наиболее изученным и обоснованным является использование комбинации АД и НЛ при лечении бредовых депрессий. Исследования, проведенные в 60-70-е годы, показали, что эффективность различных трициклических АД, используемых в обычных терапевтических дозах, при лечении бредовых депрессий составляет 20-40/6, тогда как эффективность комбинированной терапии АД и НЛ - около 70%. В обзоре C.Chan и соавт., обобщивших результаты 12 исследований (общее число больных 1054), было показано, что эффективность трициклических АД при лечении бредовых депрессий существенно ниже, чем не бредовых (35 и 67% соответственно). При использовании высоких доз амитриптилина, обеспечивающих его концентрацию в плазме крови не менее 250 нг/мл, терапевтический эффект был выше и достигал 64, У/о. Однако эффект другого трициклического АД (имипра-мин) при бредовых депрессиях оказался существенно ниже (33%) даже при использовании высоких доз. Было установлено, что эффективность комбинированной терапии АД и НЛ при бредовых депрессиях выше, чем монотерапия не только АД, но и НЛ. Так, D.Spiker и соавт. обнаружили, что монотерапия перфеназином или амитриптилином эффективна лишь у 19 и 41% больных с бредовыми депрессиями соответственно, тогда как их комбинация - у 78%. В последнее десятилетие была показана эффективность АД из группы ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с НЛ при лечении бредовых депрессий. Так, эффективность сочетанной терапии флуоксетином и перфеназином при этих состояниях составила 73%. Альтернативными методами лечения бредовых депрессий являются электрошоковая терапия и монотерапия амоксапином, АД, метаболит которого обнаруживает свойства НЛ. Эффективность обоих методов составляет 70-80%. Бредовые депрессии многие авторы рассматривают как особый тип депрессивных расстройств. Было высказано предположение, что в основе их развития лежит дефицит норадренергических систем и гиперактивность допаминергических нейронов. Эта гипотеза является основанием для более широкого использования при лечении бредовых депрессий селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые, как было обнаружено, обладают антидо-паминергической активностью через систему межсистемных взаимодействий.
Более сложным является вопрос об эффективности комбинированного назначения АД и НЛ при так называемых чистых депрессиях, т.е. не включающих в свою структуру бредовые симптомы. Сравнение эффективности трициклических АД (амитриптилин), НЛ (перфеназин) и их комбинации при лечении невротических депрессий не выявило четких различий между этими терапевтическими подходами. В аналогичных исследованиях, проведенных в группе больных с тревожными депрессиями, отмечено более быстрое развитие терапевтического эффекта при комбинированной терапии.
Таблица 2.
Фармакокинетическое взаимодействие некоторых АД и НЛ