Атипичные нейролептики и познавательная функция
В последнее время, однако, помимо указанных особенностей выделяют еще одну. К ней относят благотворное влияние атипичных нейролептиков на протекание нейрокогнитивных процессов у больных шизофренией (Meltzer и McGurk, 1999).
Именно последняя особенность и отличает принципиально атипичные нейролептики от классических препаратов. Последние, как известно, сами по себе вызывают значительное ухудшение нейрокогнитивных процессов. При этом нарушается выполнение специальных тестов, требующих мобилизации исполнительных функций, функций речи, оперативной памяти и внимания. Существенно, что корректоры холинолитического ряда (паркопан, акинетон) сами по себе не только не улучшают, но и ухудшают показатели нейрокогнитивного функционирования. Отрицательный эффект оказывают и транквилизаторы бензодиазепинового ряда и антидепрессанты. Поэтому атипичные нейролептики в этом плане являются пока единственным исключением. Во всяком случае, увеличивающийся поток публикаций по новым антипсихотическим препаратам продолжает подтверждать их эффективность в плане устранения нейрокогнитивных нарушений у больных шизофренией по мере длительного применения.
Вероятно, что часть нейрокогнитивных расстройств (каких именно, еще предстоит выяснить) является показателями, коррелирующими не столько с психическим состоянием больных, сколько с параметрами, отражающими особую предрасположенность к заболеванию шизофренией. Ранее подобные характеристики в специальной психиатрической литературе получили название trait markers и противопоставлялись state markers, т.е. показателям статуса больного. Подобная дихотомия соприкасается с представлениями А.В.Снежневского (1973) о "Nosos et pathos schizophreniae", что подразумевает наличие особого типа мышления и даже изменений личности у здоровых родственников больных шизофренией. Иначе говоря, даже при явном отсутствии указаний на манифестные психозы у близких родственников больных шизофренией, в их мышлении можно увидеть особую специфику, близкую к больным шизофренией, а в образе жизни – особый стиль, который ранее в немецкоязычной литературе получил название "verschrobenheit".
Основываясь на предварительных результатах исследования и обширных данных литературы, можно предположить, что атипичные нейролептики по гамме своих клинических эффектов адресуются не только к психопатологической симптоматике в традиционном понимании, но и к познавательным нарушениям на субклиническом уровне у здоровых родственников больных шизофренией и больных в преморбидном периоде. Данное предположение носит сугубо умозрительный и спекулятивный характер, тем не менее, если оно будет подтверждено, то атипичные нейролептики можно будет использовать как профилактические препараты в группах риска по шизофрении, т.е. у родственников первой степени родства.
Возвращаясь к атипичным нейролептикам, следует сказать, что именно они (рисперидон, кветиапин и оланзапин) позволяют нормализовать протекание познавательных функций у больных шизофренией и именно в этом состоит их принципиальное отличие от старых нейролептиков, в том числе и переходных. Во всяком случае, данные литературы по эффективному влиянию таких препаратов, как тиоридазин, сульпирид и флупентиксол, на нейрокогнитивные процессы при шизофрении пока отсутствуют. Из этого следует, что указанные старые препараты не могут пока с полным основанием считаться атипичными, хотя не исключено, что и в этой области они могут вызывать положительный эффект.
Механизм действия и клинический эффект
Весьма интригующим в психофармакологии остается вопрос о соотношении механизма действия того или иного препарата со спектром вызываемых им клинических эффектов.
Применительно к традиционным нейролептикам ответ на данный вопрос был получен давно, и сейчас считается, что их механизм действия имеет одну общую особенность – способность блокировать D2-дофаминергические рецепторы. В отношении новых нейролептиков все остается гораздо сложнее, хотя определенные предположения имеются.
Полагают, что в механизме действия атипичных нейролептиков далеко не последнюю роль играет их способность блокировать 5-НТ2А-серотонинергические рецепторы. Действительно, для большинства новых нейролептиков это является как бы их общим знаменателем. Проблема, однако, усложняется тем, что подобное свойство наблюдается не только у атипичных, но и у некоторых классических нейролептиков.
В этой связи было предположено, что большее значение имеют не показатели абсолютного связывания нейролептиками 5-НТ-2А-рецепторов, а отношение этого показателя к величине связывания D2-дофаминергических рецепторов.
Основные данные по этим закономерностям представлены ниже в таблице для большинства атипичных и некоторых традиционных антипсихотических препаратов.
Как следует из представленной таблицы, действительно, способность блокировать серотонинергические рецепторы в наибольшей мере характерна для атипичных нейролептиков, хотя достаточно сильно выражена и у таких классических препаратов, как хлорпромазин (3-е место) и локсапин (4-е место). В то же время у атипичного препарата кветиапин эта способность выражена весьма слабо (2-е место от конца).
Не дает полного представления и способность связываться с ДА-рецепторами, равно как и значение отношений связывания с серотонинергическими рецепторами к дофаминергическим рецепторам. Примечательно, что по значению последнего показателя хлорпромазин превосходит в 2,6 раза рисперидон, 11,4 раза сертиндол, 4,9 раза оланзапин и 24,8 раза кветиапин. Иначе говоря, если следовать предложенной парадигме, согласно которой у атипичных нейролептиков тропизм к серотонинергическим рецепторам должен превышать сродство к D2-ДА-рецепторам, то хлорпромазин, как и локсапин, с полным основанием должен считаться атипичным нейролептиком, что звучит как нонсенс.
С другой стороны, кветиапин, у которого показатели этого отношения составляют менее 1, должен рассматриваться как классический нейролептик, что также противоречит клинической реальности.
Таким образом, можно считать, что соответствия между клиническим и нейрохимическим подходом в оценке принадлежности препаратов к группе типичных или атипичных не существует. Очевидно, в расчет необходимо принимать комплекс и других нейрорецепторных взаимодействий и именно из этого и может возникнуть относительно правильное представление о месте препарата в системе координат по "типичности-атипичности". Вполне вероятно, что определяющим здесь будет конечный результат взаимодействия нескольких нейромедиаторных систем, что еще требуется установить.
С другой стороны, категория "типичности-атипичности" основана пока исключительно на клинических закономерностях, биологическая суть которых пока еще не ясна. Это в конечном счете указывает на то, что различия между классическими и атипичными нейролептиками могут носить весьма условный и количественный характер, что не позволяет говорить о жестком противопоставлении этих групп препаратов.