Введение
Новые, или атипичные, нейролептики за последние годы стали неотъемлемой частью лечения больных шизофренией. Причины популярности этих соединений у психиатров хорошо известны и сводятся, во-первых, к отсутствию возникновения неврологических побочных эффектов, характерных для классических нейролептиков, во-вторых, обусловлены и тем, что при их применении можно рассчитывать на наступление какого-то улучшения у больных шизофренией с явлениями терапевтической резистентности и негативной симптоматикой.
Курабельна ли негативная симптоматика?
Общеизвестно, что негативную симптоматику у больных шизофренией ранее было принято рассматривать как инкурабельную. Более того, классические нейролептики в зависимости от уровня применяемой дозы могли привносить в психопатологическую картину психоза изменения, которые сами по себе можно было принять за негативные явления, или дефект. Не случайно в этой связи некоторые авторы говорили о развитии фармакогенной депрессии или даже фармакогенного дефекта. Это наиболее часто возникало при применении высоких доз хлорпромазина (аминазина). Облик подобных "залеченных" аминазином больных шизофренией хорошо известен и не требует повторного описания.
Целесообразно подчеркнуть, что для традиционных нейролептических препаратов вообще характерна закономерность, связывающая диаметрально противоположные эффекты с уровнем применяемых доз. Так, неоднократно подчеркивалось, что в малых дозах традиционные нейролептики, такие как трифлуоперазин, этаперазин, фторфеназин, галоперидол оказывают стимулирующее, активирующее, растормаживающее действие, тогда как по мере повышения дозы усиливается собственно антипсихотический эффект и более вероятно развитие седации.
Связывание различными нейролептиками 5-НТ2А-рецепторов, D2-ДА-рецепторов и отношение связывания 5-НТ2А/D2-ДА (по данным из статьи Richelson, 1996)
| Препарат | Блокада 5-НТ2А- рецепторов | Блокада D2-ДА- рецепторов | Отношение блокады 5-НТ2А/D2-ДА |
| Сертиндол | 260 | 220 | 1,18 |
| Рисперидон | 170 | 33 | 5,15 |
| Хлорпромазин | 71 | 5,3 | 13,4 |
| Клозапин | 63 | 0,56 | 112,5 |
| Локсапин | 59 | 1,4 | 42,14 |
| Оланзапин | 25 | 9,1 | 2,75 |
| Флуфеназин | 5,3 | 125 | 0,04 |
| Тиордазин | 4,5 | 3,8 | 1,18 |
| Галоперидол | 2,8 | 25 | 0,11 |
| Цис-тиотиксен | 0,8 | 222 | 0,004 |
| Кветиапин | 0,34 | 0,63 | 0,54 |
| Молиндон | 0,02 | 0,8 | 0,025 |
Вообще, соотношению стимулирующего и седативного компонентов придавалось едва ли не основополагающее значение, и с учетом этих компонентов создавались различные клинические классификации не только нейролептиков, но и антидепрессантов, и транквилизаторов. Это привело к рекомендациям по назначению малых доз классических нейролептиков больным шизофренией с явлениями вялости, заторможенности, при снижении психической активности и различной степени выраженности апатоабулических состояний. При выраженном дефекте стремились назначать препараты с сильным растормаживающим компонентом в спектре действия, в частности, тиопроперазин (мажептил), пипотиазин (пипортил), перфеназин (этаперазин), сульпирид (эглонил) и флупентиксол (флуанксол).
Существенно, что некоторые из традиционных нейролептиков, такие как тиоридазин, сульпирид и флупентиксол в субтерапевтических дозах, т.е. в недостаточных для наступления собственно антипсихотического эффекта, оказывали и антидепрессивное действие. Не случайно, наверное, это позволило некоторым авторам назвать их переходными, в том смысле, что они занимают промежуточное место между нейролептиками и антидепрессантами.
Возникает закономерный вопрос, можно ли указанный выше активирующий, растормаживающий эффект некоторых классических нейролептиков считать антинегативным? Иначе говоря, насколько правомерно считать некоторые старые хорошо известные нейролептики атипичными?
Критерии негативной симптоматики
Для ответа на него необходимо кратко остановиться на критериях негативной симптоматики и рассмотреть основные негативные симптомы, которые принято выделять в современных психометрических шкалах, а также установить возможные различия в спектре действия атипичных и классических стимулирующих нейролептиков.
Но вначале целесообразно напомнить определение атипичного нейролептика. К ним относят препараты, эффективно устраняющие как продуктивную, так и негативную симптоматику и не вызывающие побочных неврологических эффектов (Meltzer, 1996).
Единого разделяемого всеми авторами понятия негативной симптоматики просто не существует. Единство затрагивает лишь то, что большинство исследователей единодушно признает, что существует, по крайней мере два типа негативной симптоматики – первичная, обусловленная непонятой пока сущностью шизофренического процесса, и вторичная, вызванная продуктивной, аффективной симптоматикой либо даже побочным действием нейролептиков (Marneros, 1997).
С другой стороны, вопрос о том, какие именно признаки шизофренического процесса должны считаться негативными, остается до конца не решенным, и разными авторами решается различно в зависимости от используемых психометрических шкал.
Так, в шкале PANSS к ним относят притупленный аффект, эмоциональный аутизм, снижение коммуникационных способностей (плохой раппорт), социальную отгороженность, нарушения абстрактного мышления, снижение спонтанности и непрерывности речи и стереотипное мышление (Kay и соавт., 1987), тогда как в шкале SANS – алогию, аффективное уплощение, апатию, ангедонию, асоциальность и нарушения внимания (Andreasen, 1989).
Еще больше разночтений в отношении негативной симптоматики существует в шкале BPRS (Overall и Gorham, 1962). Не останавливаясь на всех этих противоречиях, отметим, что, на наш взгляд, они имеют объективные трудности, среди которых основное место занимает слабая структурированность негативной симптоматики по сравнению с продуктивной. Здесь мы имеем в виду то, что четких границ между отдельными негативными симптомами провести просто невозможно и выделение какого-нибудь одного признака среди других подразумевает неизбежное вторжение в семантическое поле других признаков и т.д.
Влияние атипичных нейролептиков на негативную симптоматику
Возвращаясь к атипичным и классическим нейролептикам, следует учитывать так называемые негативные признаки, на которые они оказывают благотворное действие. При этом, если классические препараты могут приводить к повышению психической активности больных, что находит свое выражение в снижении вялости, заторможенности и за счет этого отгороженности, то атипичные нейролептики, на наш взгляд, в значительной мере улучшают коммуникационные способности больных шизофренией, что их и отличает от традиционных препаратов.
В этой связи показательны наши неопубликованные данные. Рисперидон и кветиапин в течение 6-недельного курса терапии приводили к снижению выраженности двух так называемых речевых негативных признаков. При этом "снижение спонтанности и непрерывности в беседе" снижалось на 59 и 53% соответственно, а редукция другого признака – "снижение общительности" – для препаратов составила 52 и 34% соответственно. В то же время самым торпидным и мало обратимым был признак "нарушения абстрактного мышления", который снижался на 24 и 25%.
Здесь могут обоснованно возникнуть возражения, что улучшение коммуникационных функций у больных шизофренией может носить вторичный характер и возникать за счет первичного стимулирующего эффекта. Тем не менее следует иметь в виду, что при терапии новыми препаратами возникало не просто усиление малопонятной речевой продукции, как можно было ожидать при применении традиционных стимулирующих препаратов, а нормализовалось использование речевых функций по своему назначению. Речь приобретала все более и более содержательный оттенок, начинала нести определенную семантическую информацию, чего не наблюдалось при использовании старых нейролептиков. Этому в какой-то мере соответствовало и улучшение показателя "нарушения абстрактного мышления", хотя они были менее выражены.
Более того, как оказалось, по мере длительного применения рисперидона (до 1 года) наблюдается нормализация одного из нейрокогнитивных тестов, отражающего способность давать адекватные ассоциации и осуществлять беглую речь (см. далее). Это в определенной мере также подтверждает предположение о первичном тропизме атипичных нейролептиков к измененным функциям речи у больных шизофренией.
Таким образом, атипичные нейролептики в отличие от традиционных препаратов кардинально изменяют функцию речевого общения у больных шизофренией. Это, вероятно, и является одним из атрибутов атипичных нейролептиков, хотя данное предположение нуждается в специальных исследованиях.
Значение характера побочных эффектов
Переходя к значению характера побочных неврологических эффектов, следует отметить, что часть старых активирующих нейролептиков (перфеназин, фторфеназин, тиопроперазин, флупентиксол) по мере повышения доз приводят к появлению классической экстрапирамидной симптоматики. Это, на наш взгляд, также не позволяет рассматривать их как атипичные. Правда, тиоридазин (сонапакс) и сульпирид (эглонил) практически не вызывают экстрапирамидного синдрома. В отношении тиоридазина это легко объяснить, поскольку препарат сам по себе обладает выраженным холинолитическим эффектом и, таким образом, действует как корректор своих же побочных эффектов. Сульпирид, по-видимому, действительно свободен от побочных экстрапирамидных эффектов, но вопрос о его антинегативном эффекте пока не получил однозначного решения.
Интересно, что новые (атипичные) нейролептики, если и вызывают побочные неврологические эффекты, то наиболее частым является нейролептическая акатизия. Острые дистонии (дискинезии), нейролептический паркинсонизм и поздняя дискинезия при применении этих препаратов практически не возникают, если они применяются в правильном режиме доз. Напротив, необоснованное завышение доз рисперидона может приводить к развитию экстрапирамидного синдрома в виде умеренного паркинсонизма, но это наблюдается крайне редко.
Механизм развития нейролептической акатизии до конца не ясен, хотя известно, что корректоры холинолитического ряда при этом осложнении не помогают, тогда как наиболее обоснованным является назначение b-адреноблокаторов, в частности, анаприлина (пропранолола) до 40–80 мг в сутки.
Поздняя дискинезия под влиянием атипичных (новых) нейролептиков не только не появляется, но, если была раньше, эффективно разрешается. Это, на наш взгляд, также позволяет отграничить новые нейролептики от классических с активирующим эффектом.