Б.М.Коган, А.З.Дроздов, А.А.Ткаченко, А.В.Талицкий, И.А.Ковалева, Т.С.Филатова, И.В.Маньковская, Л.О.Пережогин, Ю.Е.Куниковский
1 Участие медиаторов в деятельности ЦНС
Роль и значение катехоламинов в жизнедеятельности организма достаточно хорошо известны (Глебов Р.Н., Крыжановский Г.Н., 1978; Машковский В.Д. с соавт., 1983; Kopin, 1985; Kagedal B., Goldstein D.S., 1988; Nyyssonen, Parviainen, 1989; Esler et al., 1990;). Основными катехоламинами (КА) являются норадреналин (НА), адреналин (А), дофамин (ДА). Катехоламины осуществляют синаптическую передачу нервного импульса в центральной и вегетативной нервных системах, или, иными словами, являются нейромедиаторами. Помимо этого КА, в первую очередь адреналин, выполняют гормональные функции широкого спектра действия. Ядра НА-ергических систем головного мозга располагаются в продолговатом и среднем мозге (в частности, в синем ядре), а терминали оканчиваются практически во всех отделах головного мозга, включая подкорковые ядра, гипоталамус, мозжечок и кору головного мозга (Topel, 1985; Rogeness et al., 1992). Эти нейронные структуры модулируют и контролируют интегративную деятельность головного мозга, организуют согласованную активность практически всех компонентов центральных нервных механизмов. Дофаминовые системы головного мозга организованы в более компактные системы, выполняющие четко очерченные функции. Наиболее мощными ДА-ергическими системами являются нигростриальная, регулирующая моторные функции организма, мезолимбическая и мезокортикальная, играющие заметную роль в формировании мотивационных механизмов влечений; гипоталамические системы, контролирующие секрецию пролактина гипофизом и некоторые другие эндокринные функции (Topel, 1985; Rogeness et al., 1992). Долгое время считалось, что адреналин не является центральным нейромедиатором, однако к настоящему времени имеются предположения о существовании в мозге также и адреналинергических нейронов (Hokfelt et al, 1974).
На периферии организма НА выступает в роли медиатора симпатической нервной системы, которая осуществляет контроль над всеми внутренними органами организма, включая кардиоваскулярную систему, желудочно-кишечный тракт, системы выделения и детоксикации. Адреналин является основным гормоном мозгового слоя надпочечников, который вместе с симпатическими структурами составляет симпатоадреналовую систему организма, являющуюся базой приспособительных адаптивных реакций организма, и обеспечивающую соответствующие гомеостатические перестройки в ответ на любые воздействия.
Имеются косвенные данные, свидетельствующие, что на периферии организма, в частности в почках, могут существовать и дофаминергические нейроны, таким образом, ДА также выполняет нейромедиаторные функции и в периферической нервной системе (Ball et al., 1982; Bradley, Hjemdahl, 1986). Широта биологических функций катехоламиновых структур наряду с неспецифичностью и уникальной ролью этих молекул в гомеостатическом балансе организма чрезвычайно затрудняют исследование роли нарушений ключевых этапов метаболизма КА в патогенезе психических расстройств. Действительно, оценка особенностей центральных моноаминовых систем по результатам исследований периферических жидкостей является весьма непростой задачей. В качестве иллюстрации можно привести следующие примеры.
Катехоламиновые и индоламиновые системы реагируют на все виды стрессов, включая физическую нагрузку и действие психологических раздражителей, системы адаптации меняют свой статус при практически любых соматических заболеваниях (Большакова Т.Д., 1973; Васильев В.Н., Чугунов В.С., 1985). Неврологические расстройства также в значительной мере связаны с деятельностью моноаминовых механизмов (Чугунов В.С., Васильев В.Н.,1984). Не вызывает никаких сомнений тот факт, что патология моноаминовых систем является одним из этиологических факторов многих психических нарушений.
1.2 Основные пути метаболизма медиаторов
Принципиальные пути метаболизма катехоламинов в настоящее время достаточно хорошо изучены и информация об этом представлена в исчерпывающих обзорах, вышедших в последнее десятилетие. Системы утилизации активных нейромедиаторных и гормональных молекул имеют огромное значение для нормальной жизнедеятельности организма. Быстрое устранение действующих медиаторных единиц не менее важно, чем механизмы оперативного выброса нейромедиатров в ответ на нейрональный потенциал действия. Хорошо известно, что основными процессами инактивирования катехоламиновых медиаторов в синаптической щели являются энергозависимый специфический обратный захват НА и ДА пресинаптическим окончанием и метилирование медиаторных молекул, катализируемое катехол-О-метилтрансферазой. Моноаминоксидаза является важнейшим ферментом катаболизма КА. Считается, что имеются две основные формы моноаминоксидазы (МАО) - МАО-А и МАО-Б, различающиеся в первую очередь по субстратной и ингибиторной специфичности. Ферментная система не обладает узкой субстратной специфичностью и способна окислять широкий круг моноаминов и их метаболитов. Образовавшаяся в ходе реакции молекула альдегида весьма неустойчива и сразу подвергается окислению до кислоты или восстановлению до спирта. (Горкин В.З.,1981).
По мнению большинства исследователей, основными ферментативными системами катаболизма катехоламиновых нейромедиаторов в организме являются моноаминоксидаза и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Однако известно также о существовании третьего пути биохимической инактивации катехоламинов - конъюгационных процессах с образованием их сульфо- и глюкуроновых эфиров. Изучению особенностей этого пути метаболизма катехоламинов уделялось значительно меньшее внимание, несмотря на то, что многие факты о биохимической стороне процессов образования и выведения конъюгатов относительно давно известны. Итак, в организме присутствует большой пул конъюгированных молекул как самих катехоламинов, так и их метаболитов. Феномен конъюгационного инактивирования КА широко распространен среди млекопитающих, и человек обладает одной из самых развитых систем конъюгирования КА, выполняющей важные физиологические функции (Dousa, Tyce, 1988). У людей около 70 % А и НА экскретируются в виде конъюгатов, в основном сульфатов (Kahane et al., 1967), в крови человека 95 - 99 % дофамина находится в форме сульфатов, концентрация конъюгированных форм НА, А, норметанефрина в 3-4 в раза превосходит показатели свободных форм этих молекул в циркуляции (Johnson et al., 1980; Yoneda et al., 1984). Конъюгированные формы катехоламинов (КА-К) составляют основную часть экскретируемых молекул КА (60 - 80 %), в первую очередь это относится к ДА (Van Loon, 1980; Scott, Elchisak, 1983, Yamamoto et al., 1995). Основные метаболиты КА - диоксифенилуксусная кислота (ДОФУК), гомованилиновая кислота (ГВК), ванилилминдальная кислота (ВМК), метанефрин (М), норметанефрин (НМ), метоксифенилэтиленгликоль (МОФЭГ) также экскретируются главным образом в виде конъюгированных форм (Roth J.A., Rivett J. 1982). Более того, коньюгаты КА, МОФЭГ и других метаболитов составляют большую часть этих веществ в спинномозговой жидкости. В то же время молекулы-предшественники катехоламинов в цепи биосинтеза активных медиаторов (диоксифенилаланин (ДОФА), тирозин) в меньшей степени подвержены реакциям конъюгирования (Roth J.A., Rivett J., 1982). Таким образом, конъюгационные процессы представляют универсальный механизм превращения молекул, имеющих катехольное кольцо, с образованием метаболических неактивных молекул, которые являются основной формой существования катехоламинов в биологических жидкостях человека. Кроме того, популяция НА-К более стабильна по сравнению со свободными формами и не столь резко меняется на фоне кратковременных стрессорных воздействий (Claustre et al., 1983; Ratge et al., 1986), тогда как более длительные периоды увеличения активности симпатической нервной системы могут приводить к увеличению концентрации связанных форм КА в крови (Gaudin et al., 1990). При циррозе, например, на фоне хронического подъёма уровня НА и ДА в плазме крови возрастает содержание и сульфатированной формы дофамина (ДА-С) и глюкуронированной формы норадреналина (НА-Г) (Gaudin et al., 1990). Однако существует и такое мнение, что активность симпатических нейронов не связана с уровнем КА-К в крови. Так, Cuche et al. (1990) продемонстрировали, что после сильных стрессорных воздействий (электрошок и инсулиновая гипогликемия) содержание КА-C в крови через 2 и 20 мин не увеличивается, а снижается, тогда как уровень НА-Г через 2 мин возрастает. Тем не менее, в связи с тем, что глюкурониды составляют небольшую часть КА-К, это не может играть существенной роли в метаболизме активных молекул медиаторов. Не вызывает сомнений, что уровень КА-К в крови является более стабильной популяцией молекул по сравнению с их свободными формами и уровень КА-К не подвержен быстрым изменениям при перестройках функционального состояния симпатической нервной системы.
1.3 Роль моноаминов в патогенезе психических расстройств
При изучении участия катехоламиновой системы в патогенезе психических и неврологических заболеваний возникает закономерный вопрос о роли инактивационного конъюгирования в синаптических процессах головного мозга. Суммируя известные литературные данные, можно утверждать, что популяция конъюгированных молекул катехоламинов отличается следующими чрезвычайно важными для поддержания гомеостаза особенностями. С одной стороны, сульфо- и глюкуроноконъюгирование является эффективным и быстрым механизмом для инактивации медиаторных и гормональных веществ как в мозге, так и на периферии. С другой стороны, связанные КА не являются биологически нейтральным пулом молекул и формируют депо биологически активных молекул.
В заключение нужно отметить, что в настоящее время исследователи уже стали осознавать, что роль конъюгирования КА в организме (учитывая функции самих КА в поддержании гомеостаза) достаточно велика, хотя до сих пор прикладные работы в основном посвящены исследованию суммарного количества КА и их метаболитов. Несмотря на то, что в отдельных работах получены интересные результаты по содержанию КА-К при депрессиях (Jimerson et al., 1981; Kienzl et al., 1990; Mine et al., 1993), болезни Паркинсона (Kienzl et al., 1990), наркоманиях (Faraj et al., 1993) и других расстройствах, период активного прикладного использования накопленных теоретических данных о механизме конъюгирования КА при изучении биологических основ психических заболеваний еще не наступил.