Наиболее современной и удобной упаковкой для мазей являются тубы (рис. 5). Они могут быть изготовлены из металла и полимерных материалов. Металлические тубы готовят на специализированных тубных заводах путем экструзии из алюминия марок А6 и А7. Внутренняя поверхность металлических туб должна быть покрыта лаком (марки ФЛ-559), используемым в консервной промышленности, а наружная — эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка.
Металлические тубы могут иметь различную емкость (от 2,5 до 40 г и более).
Для изготовления туб из полимерных материалов могут быть использованы полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропилен, поливинилхлорид. Разработаны также способы получения сложных туб (полимерная пленка — фольга — полимерная пленка). Существенные недостатки туб из полимерных материалов (особенно изготовленных только из полимеров), как проницаемость (для некоторых масел, лекарственных препаратов, газов, паров и т. д.), недеформируемость при сжатии и способность к набуханию и другие, ограничивают их широкое применение. Однако путем изготовления слоистых материалов, облицовкой и покрытием полимеров можно значительно улучшить эксплуатационные качества туб. Носик тубы закрывается колпачком (бушопом). Колпачки изготавливаются из полимерных материалов (аминопласта, полистирола, полиэтилена, поливинилхлорида) методом литья под давлением. Форма колпачков может быть различной. Классифицируют колпачки по конфигурации: цилиндрические, конусные, фигурные и т. д.; по способу герметизации носика тубы: конусные, плоские сферические, с двойным конусом; по названию материала, из которого они изготовлены: полиэтиленовые, полистироловые, аминопластовые и др.; по размеру резьбы: М7, М9, Mil, M15 и М20. В последние годы изготавливают тубы, носик которых закрыт сплошной тонкой пленкой алюминия. Такие тубы закрывают коническим бутоном, внутри которого имеется острый шип для прокалывания носика тубы. Выбор колпачка зависит от размера тубы, ее художественного оформления, степени автоматизации производства и пр.
Сроки и условия хранения мазей обусловлены технической документацией. Мази заводского производства хранят от полугода до двух лет и более. Мази аптечного изготовления хранят не более 10 сут.
Следует строго соблюдать условия хранения мазей. Факторы окружающей среды, особенно перепады температуры, свет, часто неблагоприятно сказываются на качестве мазей. С повышением температуры резко уменьшается активность мазей, содержащих антибиотики, витаминные препараты. С повышением температуры, на свету, в присутствии влаги быстро прогоркают жиры, растительные масла. Мази на эмульсионных основах при высоких и низких температурах часто расслаиваются, теряют однородность. Из мазей на вазелине, сплавах углеводородов, абсорбционных основах при повышенных температурах может «выпотевать» жидкая фаза, в суспензионных мазях возможны процессы седиментации. Быстро высыхают при повышенных температурах мази на гелях производных целлюлозы, бентонитов, фитостерина.
На сохранность свойств препаратов в мазях влияют многие другие факторы, например физико-химические свойства составных компонентов основы. Особенно это касается мазей антибиотиков и других специфических групп лекарственных препаратов.
Для предотвращения окислительной порчи мазевых основ и мазей к ним добавляют антиокислители, чаще всего синтетические : бутилокситолуол, эфиры галловой кислоты (этил-, пропил-, октил- и додецилгаллаты), органические и неорганические соединения серы и др.
2.5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕНА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МАЗЕЙ
Создание мазей новых лекарственных препаратов, совершенствование качества мазей, уже применяемых в условиях клиник, невозможно без всестороннего исследования роли факторов, которые оказывают влияние на степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полноту их резорбции, местное или направленное воздействие на ткани, органы, жидкости организма, т. е. без их биофармацевтического исследования.
Наиболее существенными биофармацевтическими факторами, влияющими на фармакокинетическую активность мазей, являются:
- физико-химическое состояние лекарственных веществ (активность оснований и солей, полиморфизм, степень измельчения и т. п.),
- - природа носителя (основы) лекарственных препаратов в мазях.
Учитывая, как правило, сложность композиционного состава носителя, должно быть рассмотрено не только влияние его в целом, но и роль каждого из компонентов (соотношение фаз, наличие ПАВ, активаторов всасывания и т. п.).
- -технологический процесс приготовления мази.
В литературе накапливается все больше фактов об очевидном влиянии на процессы абсорбции из мазей, а следовательно, и на терапевтическое действие лекарственных веществ, их «простой химической модификации», полиморфизма, степени измельчения и других факторов.
Многие органические лекарственные вещества способны образовывать полиморфные формы, отличающиеся кристаллографическими параметрами, относительной плотностью, показателями рефракции, ИК-спектрометрическими характеристиками и другими показателями. Разные полиморфные модификации лекарственных веществ способны в разной степени образовывать гидраты или сольваты в зависимости от природы растворителя. Влияние полиморфизма, способности к образованию сольватов на биологическую доступность лекарственных веществ подчас огромно.
По три полиморфных модификации могут образовывать метилпреднизолон, хлорам-феникола пальмитат, стрептоцид, сульфаметомидин. Тетрациклин может существовать в виде 4 полиморфных форм, из которых наиболее активна аморфная. Пять кристаллических форм может образовывать гидрохлорид тиамина. В то же время полиморфизм не обнаружен у ацетилсалициловой кислоты, сульфапроксилина, сульфаметоперазина.
Модификационные превращения лекарственных веществ возможны при их нагревании, растворении, кристаллизации, в результате механической обработки и под влиянием других факторов.
Способность лекарственных веществ образовывать сольваты, гидраты иногда приводит к увеличению или уменьшению терапевтической активности.
Исследованиями многих авторов установлено, что кортикостероиды, сульфаниламиды быстрее и в больших количествах высвобождаются из мазей и всасываются через кожу, будучи диспергированными до размеров отдельных микрометров.
В некоторых работах, опубликованных в последние годы, все настойчивее проводится мысль, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное выделение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следующий ряд: растворы и гели гидрофильных веществ — эмульсионные основы типа м/в — эмульсионные основы типа в/м — абсорбционные — резко гидрофобные.
Установлено, например, что мази аскорбиновой кислоты более эффективны на основах, являющихся гелями ПЭО, МЦ, чем на жировых , мази резорцина — на основе гидрогелей ПЭО, Na-КМЦ, полиакрила, маисового крахмала, мази сульфаниламида, сульфадиазина, сульфацетамида — на основе ПЭО, мази витамина А — на основе ПЭО. Антибактериальное действие синтомицина, левомицетина и других антибиотиков проявляется в несколько раз сильнее на основах, являющихся аминобентонитовыми гелями, гидрогелями ПЭО.
Сравнительный анализ активности мазей многих других препаратов, приготовленных на различных основах, позволяет обнаружить в каждом конкретном случае значительные отклонения в названном выше ряду основ. Так, эзерин, кардиазол, тестостерон в мазях на эмульсионных основах типа вода — масло проявляли большую резорбтивную активность, чем в мазях на основах растворов, гидрогелей, эмульсий типа масло — вода. Салициловая кислота, никотинаты, флюкортолон лучше всасываются из мазей на эмульсионных основах типа масло — вода, вазелине и хуже из мазей на основе гидрогелей ПЭО.
Сравнивая мази на основах одной и той же классификационной группы, содержащие разные ПАВ, нельзя не отметить существенного влияния последних на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Это влияние в каждом конкретном случае осуществляется по-разному в зависимости от природы, концентрации ПАВ, характера их взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с другими компонентами мазей.
Введение ПАВ в состав мазей позволяет иногда в несколько раз уменьшить дозу лекарственного препарата. Например, мазь 2% борной кислоты на консистентной эмульсионной основе проявляет такую же активность, что и 10% мазь на вазелине. 10—15% мази серы, салициловой кислоты на вазелине обладают таким же кератолитическим действием, как и 5% мази этих же препаратов на консистентной эмульсионной основе. Мазь металлической ртути на эмульсионной основе содержит в 5—6 раз меньше ртути по сравнению с мазью на гидрофобной основе при том же лечебном эффекте. Применение 5% мазей дерматола на эмульсионных основах с пентолом и сорбитанолеатом позволило получить такой же эффект, как и от 10% мазей на вазелине. Мазь хлорида тримекаина на основе stearoli compositum оказывает в 24—60 раз более продолжительное местноанестезирующее действие, чем на эмульсионных основах типов масло — вода, вода — масло и гидрогелях. Борная кислота из мазей на основах с моностеаратом глицерина высвобождается в больших количествах (в 50 раз), чем из мазей на основах с холестерином. Резорбция лекарственных препаратов из мазей, как правило, значительно возрастает при введении в их состав этилового спирта, димексида (ДМСО), диметилформамида (ДМФА), диметилаце-тамида (ДМАА), этилцеллосольва (моноэтилового эфира этиленгликоля), этилового эфира ацетона, хлороформа, скипидара и других «активаторов всасывания».