Наиболее частыми осложнениямн антикоагулянтной терапии являются кровоизлияния в подкожную клетчатку, в слизистые оболочки, кровотечения, которые связаны с передозировкой. В этих случаях назначают антагонисты — витамин К и викасоп, переливают кровь.
Фибринолитические средства способны растворять тромб (тромболитический эффект), что имеет большое практическое значение. Фибринолизин – протеолитический фермент, постоянно присутствующий в крови в неактивной форме (профибринолизин, или плазминоген). Ом лидирует нити фибрина и предотвращает образование тромба. Вводят в/в капельио в изотоническом растворе натрия хлорида обычно вместе с гепарииом. Стрептокиназа (стрептолиаза) — продукт гемолитического стрептококка, стимулирует превращение плазминогена в плазмин. Вводят в/в капельио. Стрептодеказа — препарат стрептокиназы пролонгированного действия (до 48 ч). Урокиназа — препарат из мочи, действует подобно стрептокиназе, но меньше дает ПЭ. Применяется мало из-за сложности получения.
Фибринолитические ЛС эффективны только при свежих тромбах (не позднее 3 дней после возникновения). Их применяют при тромбофлебитах, тромбоэмболии, инфаркте миокарда. Обязателен контроль за фибринолитической активностью крови, содержанием фибриногена и плазмииогена. Они противопоказаны при фибриногенопении, язвенной болезни. ПЭ: лихорадка, аллергические реакции.
Лекция 24
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА. ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Мочегонные ЛС (диуретики) — вещества, усиливающие выделение воды. солей и регулирующие водно-солевой обмен. Их называют также салуретиками. Противоподагрические (урикозурические) ЛС способствуют выведению солей мочевой кислоты (уратов) при нарушении пуринового обмеиа. Необходимо знать следующие вопросы:
* основные причины возникновения отеков, требующие назначения диуретиков;
* механизмы мочеообразования и пути воздействия на них;
* классификация диуретиков, общая характеристика групп ЛС;
* МД, основные и ПЭ препаратов, угнетающих функцию эпителия почечных канальцев, их применение;
* МД спиронолактона, применение калийсберегающих диуретиков;
* МД и фармакологические эффекты осмотических диуретиков, применение;
* кислотообразующие и диуретики растительного происхождения;
* сравнительная характеристика диуретиков и принципы их применения;
* МД, основные и ПЭ урикозурических ЛС, их применение.
Мочегонные средства
Основное значение в распределении и обмене воды принадлежит электролитам, особенно натрию. Баланс электролитов находится под контролем гормонов коры надпочечников (прежде всего — альдостерона) и антидиуретического гормона задней доли гипофиза (вазопрессина). Задержка воды с образованием отеков происходит при нарушениях кровообращения, заболеваниях почек, печени, при эндокринных заболеваниях (гиперальдостеронизм, гипотиреоз). Ведущую роль в развитии отеков играет первичная задержка натрия, которая приводит к повышению осмотического давления и вторичной задержке воды в тканях. Поэтому назначение диуретиков прежде всего преследует цель удалить избыток натрия. Для понимания МД диуретиков необходимо знать механизмы мочеобразования. Оно складывается из трех процессов: фильтрация, реабсорбция и секреция.
Фильтрация происходит а клубочках. Фильтрации подвергается почти вся плазма крови, за исключением веществ, которые не проходят через калиллярную стенку (белки, липиды). Она зависит от гидростатического давления крови (при снижении АД ниже 40 мм рт. ст. она прекращается), онкотического давления и количества функционирующих клубочков. За сутки фильтруется около 150 л воды и 1200 г натрия.
Секреция представляет активный процесс выделения в просвет каиальцев некоторых метаболитов (мочевая кислота, калий и др.), многих ЛВ (пенициллииы, сульфаниламиды и др.) и имеет обменный характер. Она осуществляется транспортными системами и требует затраты энергии.
Реабсорбция (обратное всасывание) происходит в канальцах. В норме реабсорбируется 99% первичной мочи, следовательно, из 150 л в виде мочи выделяется лишь около 1,5 л воды и 5 г натрия. Реабсорбция осуществляется против концентрационною градиента и идет с затратой энергии. Даже небольшое угнетение реабсорбции приводит к значительному усилению диуреза. Реабсорбция является главной точкой приложения действия диуретиков.
Клетки почечного эпителия имеют 2 мембраны: одна (базальная) обращена в сторону паренхимы, другая (апикальная) — в сторону просвета канальца. Натрий реабсорбируется в проксимальных канальцах (активно и пассивно), в восходящей части петли Генле и в дистальных каиальцах. Реабсорбция натрия через апикальную мембрану идет по концентрационному градиенту и не требует затрате энергии, через базальную — против градиента концентрации, следовательно, с затратой энергии. Ее источником является окисление и анаэробный гликолиз. Энергия аккумулируется в виде АТФ. Главную роль а переносе натрия через базальную мембрану играет Na+, К+ — аденозинтрифосфатаза, обеспечивающая расщепление АТФ.
Хлориды реабсорбируются пассивно в проксимальных канальцах, активно — в восходящем колене петли Генле. Вода реабсорбируется только пассивно вслед за натрием, в основном, в нисходящем колене петли Генле и в дистальных канальцах. Ее реабсорбцию регулирует вазопрессин, который влияет на проницаемость мембран. Калий почти полностью реабсорбирует в проксимальных каиальцах, а выделяется путем секреции в дисталъных каиальцах с помощью активного транспорта через базальную мембрану и пассивно через апикальную мембрану. Реабсорбция натрия и калия регулируется альдостероном.
Диуретического эффекта можно достигнуть следующими путями: 1) угнетением механизмов активного транспорта через базальную мембрану; 2) уменьшением проницаемости апикальной мембраны; 3) увеличением проницаемости апикальной мембраны для пассивного тока натрия; 4) повышением осмотического давления в просвете почечных канальцев; 5) воздействием на гормональную регуляцию реабсорбции натрия, калия и веды.
Существуют разные классификации диуретиков. По направленности действия их можно разделить на следующие группы: 1) ЛС, угнетающие функцию эпителия канальцев — а) тиазидные (дихлотиазид, циклометиазид) и нетиазидные (фуросемид, клопамид, оксодолин, диакарб, кислота этакриновая) диуретики; б) органические соединения ртути (меркузал, промеран, новурит); в) ксантины (тамисал, эуфиллин); г) производные птеридииа (триамтерен); 2) антагонисты альдостерона (спиронолактон); 3) осмотические диуретики (маннит, мочевина); 4) кислотообразующие диуретики (аммония хлорид); 5) средства растительного происхождения (листья толокнянки, хвощ полевой, березовые почки, ягоды можжевельника и др.).
Эффективность диуретиков — зависит от того, на какой отдел нефрона они действуют. По локализации действия различают: 1) диуретики, действующие преимущественна на клубочки и увеличивающие скорость и объем фильтрации (сердечные гликозиды, эуфиллин, темисал); 2) на проксимальные канальцы (диакарб); 3) на петлю Генле (дихлотиазид, циклометиазид, клопамид, оксодолии — иа кортикальный сегмент; фуросемид, этакриновая кислота, ртутные диуретики — на всем протяжении петли); 4) на дистальные канальцы (слиронолактон, триамтерен, амилорид).
Самыми сильными диуретинами являются препараты, действующие на всем протяжении петли Генле (фуросемид, этакриновая кислота, ртутные диуретики), где происходит основная реабсорбция натрия и хлора. Диуретинами средней силы считают препараты, действующие в кортикальном отделе петли Генле (тиазидные и нетиазидные диуретики). К относительно слабым диуретинам относятся препараты, действующие преимущественно на клубочки, проксимальные и дистальные канальцы. Осмотические диуретики действуют на протяжении всего канальца, но их эффект зависит от степени дегидратации тканей и может быть сильным, средним и даже слабым.
Средства, угнетающие функцию эпителия почечных канальцев
Это основная группа диуретиков, МД которых связан с угнетением реабсорбции натрия, хлора и воды. Дихлотиазид и циклометиазид являются производными бензотиазина и относятся к числу наиболее эффективных диуретинов. Они угнетают реабсорбцию натрия и хлора в корковом сегменте петли Генле и в начальных отделах дистальных канальцев и увеличивают секрецию калия и кальция. В то же время они задерживают выведение мочевой кислоты, что может усилить подагру. Эффект проявляется при ацидозе и алкалозе. Хорошо всасываются в кишечнике, действие начинается через 30–60 мин, достигает максимума через 2 ч и продолжается 8–12 ч. Привыкания не вызывают. При гипертонии оказывают гипотензивное действие. ПЭ: гипокалиемия, для профилактики которой применяют препараты калия, гипохлоремический алкалоз, диспепсия, слабость.
Оксодолии (хлорталидон, гигротон) и клопамид (бринальдикс) — нетиазидные диуретики, обладающие более выраженным и продолжительным действием, чем дихлотиазид. Оксодолии действует до 3 суток, клопамид — до 24 ч. По МД сходны с дихлотиазидом. Назначают внутрь, привыкания не вызывают. ПЭ аналогичны дихлотиазиду.
Фуросемид и этакриновая кислота являются наиболее сильными диуретиками. Действуют на протяжении петли Генле (“петлевые диуретики”). Угнетают активную реабсорбцию хлора и натрия, увеличивая выведение калия. В диуретическом эффекте имеет значение также угнетение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и увеличение клубочковой фильтрации за счет усиления почечного кровотока. Выведение кальция увеличивают, а мочевой кислоты — задерживают. Активность не зависит от ацидоза и алкалоза. Назначают внутрь и парэнтерально. При приеме внутрь фуросемид действует через 20–30 мин в течение 3–4 ч, этакриновая кислота — через 60–90 мин в течение 8 ч. При её введении эффект фуросемида развивается через 3–4 мин и продолжается 1,5–2 ч, а действие этакриновой кислоты наступает через 15 мин и длится 3–4 ч. ПЭ: гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз. Применяют преимущественно для оказания неотложной помощи (отеки мозга, легких, тяжелые отеки при сердечной недостаточности, острые отравления и др.).