Усиления эффекта (синергизма) можно добиться путем правильного сочетания АБ или АБ с другими ХТС. Наиболее эффективными комбинациями являются: 1) бензилпенициллины с аминогликозидами; 2) ампициллин с гентамицином, тобрамицином, полимиксинами; 3) диклоксациллин с бисептолом; 4) олеандомицин с сульфаниламидами короткого действия (этазол, сульфадимезин, норсульфазол и др.); 5) тетрациклины с макролидами; 6) левомицетин с мистатином. Между АБ могут возникать и антагонистические взаимоотношения, сопровождающиеся ослаблением эффекта: 1) пенициллины с тетрациклинами, левомицетином, с сульфаниламидами длительного действия (сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален); 2) тетрациклины со стрептомицином; 3) макролиды с левомицетином. В большинстве случаев синергидное взаимодействие возникает при сочетании АБ одного типа действия: бактерицидных с бактерицидными (напр., пенициллины с аминогликозидами), бактериостатиков с бактериостатиками (напр., тетрациклин + олеандомицин = олететрин). Особенно следует учитывать опасные сочетания АБ и других ХТС, которые использовать категорически запрещено. К ним относятся препараты с Однонаправленным токсическим действием: 1) аминогликозиды между собой, со стрептомицином, цефалоридином, полимиксинами, левомицетином, амфотерицином, бисептолом; 2) левомицетин с амфотерицином, полимиксинами, ристомицином, цефалоспоринами, сульфаниламидами, бисептолом; 3) ристомицин с микогептином, фузидином, сульфаниламидами; 4) нистатин с микогептином.
Несмотря на то, что АБ обладают высокой избирательностью действия, они могут вызывать ряд осложнений, которые можно подразделить на следующие группы. 1. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Наиболее опасными из них являются анафилактический шок, ангионевротический отёк гортани, эксфолиативный дерматит, булезная эритема. Чаще других вызывают пенициллины, особенно бициллины, но аллергия может возникать на любой антибиотик. 2. Токсические реакции, специфичные для АБ и зависящие от дозы и продолжительности лечения. К опасным реакциям относятся агранулоцитоз, апластическая анемия, тяжелые поражения печени и почек. Они подразделяются на: а) нейротоксические реакции (невриты слухового, вестибулярного, зрительного нервов, полиневриты, нарушения функций ЦНС); б) гепатотоксические реакции (гепатиты, холестаз и др.); в) нефротоксические реакции (поражения почек); г) гематотоксические реакции (угнетение кроветворного аппарата); д) раздражение ЖКТ; е) тератогенное действие (нарушение развития плода). Поражения нервной системы и почек характерны для аминогликозидов, стрептомицина, полимиксинов, поражения печени и желчевыводящих путей — для тетрациклинов, угнетение кроветворения — для левомицетина, тератогенные эффекты — для тетрациклинов, левомицетина, аминогликозидов. 3. Дисбактериозы (суперинфекции) развиваются в связи с подавлением нормальной микрофлоры кишечника, в результате чего начинают бурно размножаться условнопатогенные бактерии и грибки. Чаще всего они возникают при использовании АБ широкого спектра действия (тетрациклины, левомицетин, ампициллин и др.). К дисбактериозам относятся кандидамикозы, стафилококковый энтерит и др.
Группа пенициллинов
Пенициллины являются одними из наиболее активных и наименее токсичных АБ. Они подразделяются на биосинтетические и полусинтетические. Биосинтетические пенициллины делятся на: 1) препараты для парэнтерального введения (разрушаются в кислой среде желудка и в-лактамазами микробов кишечника) — а) непродолжительного действия (бензилпенициллина натриевая соль и бензипенициллина калиевая соль); б) продолжительного действия (бензилпенициллина новокаииовая соль, бициллин-1, бициллин-5); 2) препараты для энтерального введения (не разрушаются в ЖКТ) — феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины: 1) для парэнтерального введения (разрушаются в ЖКТ) — карбенициллии, 2) для энтерального и парэнтерального введения (не разрушаются а ЖКТ) — оксациллин, ампициллин, ампиокс. Устойчивостью к пенициллиназе (в-лактамазе) обладает оксациллин. У него узкий спектр противомикробного действия. Ампициллин и карбенициллин разрушаются пенициллиназой, вырабатываемой некоторыми микробами, спектр действия широкий. Ампиокс — комбинированный препарат, состоящий из оксациллина и ампициллина. В последние годы за рубежом появилась новая группа полусинтетических пенициллинов — уреидопенициллины (пиперациллин и др.), обладающих широким спектром действия, пенициллиназоустойчивостью и кислотоустойчивостью.
Все пенициллины обладают бактерицидным действием, связанным с нарушением синтеза мембран микробных клеток. Поскольку они действуют на компоненты мембраны, которые в клетках человека не образуются, их эффект является избирательным и не отражается на клетках макроорганизма. Бензилпенициллин имеет высокую активность, действует преимущественно на грамположительные микробы (стафилококки и стрептококки, не вырабатывающие пенициллиназу, пневмококки, менингококки, гонококки, палочки дифтерии, сибирской язвы, газовой гангрены, столбняка, спирохеты). Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина хорошо растворимы в воде и назначаются парэнтерально. В тканях распределяются равномерно, но плохо проникают в мозг и очаги воспаления. Выделяются почками до 50% в неизмененном виде. Эффективные концентрации в крови поддерживаются 3–5 ч, поэтому инъекции надо делать через 4–6 ч. Вводят в/м, иногда в/в (при сепсисе) и в полости. Обладают раздражающим действием, поэтому инъекции болезненны. Для преодоления устойчивости микробов в последние годы бензилпенициллин применяют в очень высоких дозах (до 1–2 млн ЕД на 1 кг массы тела в сутки). Для в/в и эндолюмбального введения используют только кристаллическую натриевую соль. Бензилпенициллина новокаиновая соль и бициллины обладают длительным действием, так как в месте инъекции образуют депо, из которого медленно всасываются в кровь. Вводят в/м. Бензилпенициллина новокаиновую соль вводят 1–2 раза в сутки, бициллин-1 — 1 раз в 5–7 дней, бициллин-5 — 1 раз в месяц. Феноксиметилпенициллин не разрушается в кислой среде, поэтому его назначают внутрь каждые 4–6 ч, однако его эффект значительно слабее бензилпенициллина.
Полусинтетические пенициллины расширяют возможности успешного лечения многих инфекционных заболеваний, так как метод позволяет создавать препараты с заданными свойствами: пенициллиназоустойчивость, кислотоустойчивость, расширение спектра противомикробного действия. Оксациллин не разрушается пенициллиназой микробов, приобретших устойчивость к биосинтетическим пенициллинам, и в кислой среде желудка, что позволяет использовать его для подавления пенициллиноустойчивых возбудителей, назначая как внутрь, так и парэнтерально. По спектру и продолжительности действия сходен с бензилпенициллином. Ампициллин, карбенициллин и карфециллин имеют широкий спектр действия и применяются для подавления грамположительных и грамотрицательных микробов. Они пенициллиназонеустойчивы, поэтому неэффективны против микробов, вырабатывающих пенициллиназу. Ампициллин кислотоустойчив, поэтому его назначают внутрь и парэнтерально, карбенициллин и карфециллин — только парэнтерально. Карбенициллин особенно эффективен при заболеваниях, вызываемых синегнойной и кишечной палочками, а также протеем.
Бензилпенициллины применяют при пневмониях, гнойных инфекциях, ангине, дифтерии, сифилисе, гонорее, эпидемическом менингите, септическом эндокардите и т.д. Оксациллин является препаратом выбора при заболеваниях, вызванных пенициллиноустойчивыми микробами. Ампициллин широко используют при инфекциях ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, органов дыхания, гнойных инфекциях. ПЭ пенициллинов чаще всего проявляются в виде аллергических реакций замедленного и немедленного типов (кожные сыпи, отеки слизистых оболочек, лихорадка и др.). Наиболее тяжелой формой является анафилактический шок. Для предупреждения аллергии необходимо учитывать анамнез больного, проводить кожные пробы на чувствительность к пенициллину. Лечение включает глюкокортикоиды, антигистаминмые средства, кальция хлорид и др. При анафилактическом шоке вводят в/в адреналин или эфедрин, гидрокортизон или преднизолон, сердечные гликозиды, эуфиллин и другие ЛС для восстановления функций ССС и дыхания. При приеме внутрь иногда возникают глоссит, стоматит, тошнота, рвота; при в/м введении — боли, асептический некроз; при в/в — флебиты, тромбофлебиты. При лечении ампициллином возможен дисбактериоз.
Цефалоспорины
По структуре и МД сходны с пенициллинами. Обладают бактерицидным действием, низкой токсичностью и широким спектром действия, сходным с ампициллином. Устойчивы к пенициллиназе, но разрушаются цефалоспориназой, поэтому эффективны при инфекциях, устойчивых к беизилпенициллинам. По применению подразделяют на 2 группы: 1) для парэнтерального введения (цефалоридин, цефалотин, цефотаксим); 2) для приема внутрь (цефалексин, цефаклор). Цефалотин и цефалоридин больше действуют на грамположительные микробы, чем на грамотрицательные. Они кислотоустойчивы, но в ЖКТ всасываются плохо, поэтому их вводят в/м и в/в. Через ГЭБ проникают плохо, через плаценту — хорошо, но отрицательного действия на плод не оказывают. Применяют преимущественно при инфекциях мочевыводящих путей, при неэффективности и непереносимости пенициллинов. Являются препаратами выбора при пневмонии, вызванной палочкой Фридлендера. Назначают каждые 4–6 ч. Цефотаксим устойчив к цефалоспориназе, поэтому применяется более широко. Ценным свойством является активность в отношении синегнойной палочки. Цефалексин и цефаклор хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому их назначают внутрь. По спектру действия и активности сходны с цефалотином. Устойчивы к пенициллиназе, но неустойчивы к цефалоспориназе. Назначают в капсулах 4 раза в сутки. ПЭ: аллергические реакции (значительно реже, чем при применении пенициллинов), иногда поражение почек (цефалоридин), раздражение тканей, дисбактериозы.