* — фармакологическая характеристика сульфаниламидов, применение, ПЭ;
* — МД, тип и спектр противомикробного действия производных нитрофурана, применение н ПЭ;
• — фармакологическая характеристика производных 8-оксихинолина, иафтиридина, хиноксалина, показания к применению, ПЭ препаратов;
* — классификация противосифилитических ЛС, МД, применение, ПЭ;
• — характеристика противовирусных ЛС, классификация, МД и применение;
* — виды грибковых заболеваний, характеристика основных противогркбковых ЛС, показания, ПЭ.
В 1935 г. Г. Домагк обнаружил противомикробные свойства пронтозила (красного стрептоцида) и ввел его в медицинскую практику. С этого момента началось широкое изучение и применение сульфаниламидов (СА). Было установлено, что в организме пронтозил расщепляется с образованием простейшего сульфаниламида — белого стрептоцида, который и обладает противомикробным действием. Все препараты СА получены путем замещения атома водорода в амидной группе стрептоцида различными радикалами, т.е. являются производными стрептоцида, имеют общий МД и мало отличаются по спектру действия. Различия относятся лишь к силе, продолжительности действия и ПЭ. МД СА обусловлен структурным сходством с парааминобензойной кислотой (ПАБК), в результате чего между ними существуют конкурентные взаимоотношения. При достаточной концентрации СА вытесняет ПАБК из процесса синтеза дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, необходимых для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, идущих на построение нуклеиновых кислот и белков. Поскольку конкурентный антагонизм сдвинут в сторону ПАБК, концентрация СА должна значительно превосходить концентрацию ПАБК. Только при этом условии СА вытесняют ПАБК. В клетках человеческого организма этого не происходит, так как они получают готовую дигидрофолиевую кислоту. Этим объясняют избирательность действия СА на микроорганизмы.
Угнетение синтеза белка сопровождается бактериостатическим эффектом, который проявляется только в отношении тех микробов, которые самостоятельно не могут синтезировать ПАБК. Присутствие в окружающей среде соединений, имеющих в своем составе ПАБК (гной, новокаин, дикаин, анестезин) препятствует действию СА. Спектр противомикробного действия СА широкий. Они подавляют развитие грамположительных и грамотрицательных микробов, крупных вирусов (напр., трахомы), простейших (возбудители малярии, токсоплазмоза), возбудителей глубоких микозов. При несоблюдении принципов химиотерапии к ним развивается перекрестная устойчивость, особенно характерная для кокков.
Большинство СА хорошо всасывается в ЖКТ и проникает в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость, что важно для лечения менингитов. Высокие концентрации СА создаются в почках, печени, легких, коже. В костях не обнаруживаются. Биотрансформация СА происходит 2-мя путями — метаболизмом и конъюгацией (присоединение остатка уксусной кислоты, или ацетилирование). Из организма выводятся почками (частично в неизмененном виде). Часть препарата подвергается реабсорбции, степень которой влияет на длительность циркуляции СА в организме и продолжительность действия на микробы. Имеет значение также степень связывания с белками крови, наиболее выраженная у СА длительного действия.
По применению СА подразделяются на 3 группы: 1) СА, хорошо всасывающиеся из ЖКТ и применяемые для резорбтивного действия; 2) препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ и применяемые для лечения кишечных инфекций} 3) препараты для местного применения. СА для резорбтивного действия обеспечивают в крови высокие и устойчивые концентрации, поэтому их применяют при инфекционных заболеваниях внутренних органов (пневмонии, менингиты, сепсис, гонорея и др.). Некоторые СА хорошо всасываются и выводятся почками преимущественно в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче, поэтому их применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (уросульфан, этазол).
СА для резорбтивного действия по продолжительности эффекта подразделяются на следующие группы: а) непродолжительного действия (сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, этазол, уросульфан); б) продолжительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин); в) сверхдлительного действия (сульфален). Выделяют также группу комбинированных препаратов (бактрим, сульфатен, потесептил).
При назначении СА необходимо строго соблюдать основные принципы химиотерапии. Препараты непродолжительного действия назначают по 1 г 4–6 раз в сутки (интервалы между приемами — 4–6 ч), курсовая доза — 36–40 г. Препараты длительного действия применяют по 1–2 г а сутки (в 1–2 приема), курсовая доза — 5–6 г. Препараты сверхдлительного действия назначают по 0,5–1 г 1 раз в 7–10 дней.
СА, действующие преимущественно в просвете кишечника, применяют для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты и др.). К ним относятся фталазол и сульгин.
Для местного применения используют стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфадиазин серебра. Стрептоцид назначают в виде присыпок, мазей, линиментов на кожу и раневые поверхности, предварительно очистив их от гноя и некротических масс, сульфацил-натрий — в виде глазных капель, сульфадиазин серебра — для лечения ожогов. Сульфацил-натрий хорошо растворим в воде, не раздражает слизистые, поэтому может назначаться в виде 10–30% растворов при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы, для профилактики гонорейного поражения глаз у новорожденных.
Комбинированные препараты содержат сульфаниламид и триметоприм, который угнетает превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Благодаря такому сочетанию эффект значительно усиливается и становится бактерицидным. Бактрим (бисептол) представляет комбинацию сульфаметоксазола и триметрприма. Он хорошо всасывается в кишечнике и действует 5–8 ч. Выделяется почками. ПЭ: диспептические расстройства, аллергические реакции, иногда угнетение кроветворения, печени, почек. Противопоказан детям до б лет, при нарушениях печени, кроветворения, почек. Аналогичными свойствами обладают сульфатон и потесептил.
Общими ПЭ СА являются диспептические расстройства, нарушение функций ЦНС, кроветворения, метгемоглобинообразование, гемолиз эритроцитов, кристаллурия и образование камней в почках. При наличии в анамнезе этих нарушений СА противопоказаны. При назначении СА детям необходимо учитывать следующее: 1) СА, образующие прочные связи с белками крови (этазол, сульфадиметоксин), могут вытеснять билирубин, который у детей раннего возраста проникает через ГЭБ и при увеличении его свободной фракции в плазме может вызвать опасную энцефалопатию; 2) СА хорошо проникают через плаценту и при назначении беременным могут вызвать у новорожденных метгемоглобинемию и билирубинемию, что опасно для них; 3) СА у детей раннего возраста, особенно у новорожденных, могут задерживаться в организме из-за недостаточной функции почек; 4) новорожденным и в первые месяцы жизни СА длительного действия назначать не рекомендуется, следует использовать препараты короткого действия; 5) комбинированные препараты (бактрим и др.) детям до 6 лет не назначают.
Производные нитрофурана
Обладают широким спектром действия: подавляют грамположительные и грамотрицательные микробы, крупные вирусы, простейших, некоторые виды патогенных грибков. МД связывают с восстановлением нитрогруппы в аминогруппу и угнетением клеточного дыхания микроорганизмов. В обычных концентрациях оказывают бактериостатическое действие, в более высоких — бактерицидное. Устойчивость микробов развивается медленно. Перекрестной устойчивости к препаратам этой группы, а также к АБ и СА не возникает. Эффективны против АБ-устойчивых и СА-устойчивых возбудителей. Можно комбинировать с пенициллинами, стрептомицином, аминогликозидами, тетрациклннами. К этой группе относятся фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, солофур. Применяют для лечения: а) гнойных и анаэробных инфекций, ангин, конъюнктивитов (местно — фурациллин, фуразолидон, фурагин); б) инфекций мочевыводящих путей (фурадонин, фурагин, солофур); в) пищевых токсикоинфекций, дизентерии, энтероколитов (фуразолидон, фурагин); г) гнойных хирургических заболеваний (остеомиэлиты, септикопиемия, абсцесс легкого, перитониты, анаэробные инфекции) — солофур; д) протозойных инфекций (лямблиоз, трихомонадоз) — фуразолидон. Нитрофураны хорошо всасываются в кишечнике, легко проникают в ткани, распределяются равномерно, выделяются преимущественно почками, не угнетают иммунитет. ПЭ: диспептические расстройства, метгемоглобинемия, кровоточивость в результате угнетения агрегации тромбоцитов, эмбриотоксичность (гемолиз эритроцитов у плода и новорожденного), аллергические реакции. ПЭ ослабевают при одновременном назначении витаминов группы В. Для уменьшения ПЭ препараты не рекомендуют назначать более 2-х недель. Во время лечения нитрофуранами нельзя употреблять алкоголь из-за возникновения антабусного эффекта. Противопоказаны беременным, кормящим матерям, детям раннего возраста.
Производные 8-оксихинолина
К ним относятся энтеросептол и нитроксолин (5-НОК). Энтеросептол подавляет развитие грамположительных и грамотрицательных микробов и амеб. Из ЖКТ всасывается плохо, поэтому создает высокие концентрации на всем протяжении кишечника. Применяют при бациллярной и амебной дизентерии, энтероколитах разной этиологии, пищевых токсикоинфекциях. Переносится хорошо, иногда вызывает диспептические расстройства, явления йодизма (содержит йод в молекуле), при длительном применении может вызвать неврит зрительного нерва. Для уменьшения ПЭ не рекомендуют назначать более 2-х недель, а между курсами делать перерывы в 4 недели. Противопоказания: заболевания зрительного нерва, гипертиреоз, идиосинкразия к йоду. Нитроксолин имеет широкий спектр действия, включая грибки. Быстро всасывается в кишечнике и, выделяясь через почки, создает в моче высокие концентрации, поэтому эффективен при инфекциях мочевыводящих путей. Моча приобретает яркожелтый цвет.