Алкилирующие препараты подразделяются на следующие группы: а) хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин, новоэмбихин и др.); б) этиленимины (тиофосфамид, тиодипин); в) производные нитрозометилмочевины (гидроксикарбамид, кармустин, ломустин); г) производные метансульфоновой кислоты (миелосан). Помимо угнетения кроветворения, половой функции эти ЛС обладают раздражающим действием (диспептические расстройства, флебиты).
Антиметаболиты. Являются антагонистами естественных метаболитов, поэтому вмешиваются в синтез ДНК и РНК. Это приводит к угнетению деления клеток и их гибели. Действие проявляется на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот и зависит от того, антагонистом какого метаболита является данный препарат. Напр., метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, нарушает образование пуринов и тимидина. Меркаптопурин и тиогуанин угнетают включение пуринов в полинуклеотиды, фторурацил, фторафур и цитарабин являются антагонистами пиримидина и нарушают синтез нуклеотидов, тимидина и их включение в ДНК. Их применяют при лечении лейкозов и истинных опухолей: метотрексат — при остром лейкозе у детей, меркаптопурин — при лейкозах у детей и взрослых, оба препарата — при хорионэпителиоме матки, раке молочной железы; фторурацил — при раке желудка, кишечника, молочной железы. Метотрексат и меркаптопурин назначают внутрь, а фторурацил — в/в. ПЭ сходны с ПЭ алкилирующих препаратов.
Разные синтетические средства. К ним относятся проспидин, дикарбазин, цисплатин и др. Проспидин применяют при раке гортани. Он мало угнетает кроветворение, но вызывает неврологические и диспептические расстройства. Цисплатин является соединением платины, нарушает структуру ДНК опухолевых клеток. Назначают в/в при раке яичка, яичников, матки, мочевого пузыря, при плоскоклеточном раке, лимфомах. Токсичен, поэтому используют в сочетаниях с другими противоопухолевыми ЛС. Аналогичное применение находят другие препараты этой группы.
Аятибиотики. Некоторые АБ наряду с противомикробным действием обладают выраженной противоопухолевой активностью. В эксперименте они дают высокий эффект, но очень токсичны. МД связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к цитостатическому эффекту. Используют при гемобластозах и истинных опухолях. ПЭ проявляются угнетением кроветворения, иммунодепрессивным действием, нарушением функций ЖКТ, кардиотоксическим эффектом, выпадением волос и т.п. Дактиномицин применяют при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильямса у детей, лимфогранулематозе. Оливомицин проявляет активность при раке яичника, тератобластоме, ретикулосаркоме и др. Рубомицин активен при хорионэпителиоме, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Противоопухолевой активностью обладают также блеомицин, карминоиицин и др.
ЛС растительного происхождения. Колхамин — алкалоид безвременника Эффективен при раке кожи. Применяют в мазях. Вызывает гибель и некроз раковых клеток без повреждения здоровых. При этом раздражает кожу. Розевин (винбластин), виндезин, винорельбин и винкристин — алкалоиды барвинка розового, активны при лейкозах и истинных опухолях. Вводят в/в. ПЭ: атаксия, нарушение нервно-мышечной передачи, невралгия, парэстезия, поражения почек. Подофиллин, тенилозид, этопозид — препараты из корней подофилла щитовидного. Применяют при раке гортани и мочевого пузыря. В последние годы стали применять препараты тисса — доцетаксил и паклитаксил. Гормональные и антигормональные средства. К ним относятся эстрогеиы, гестагены, андрогены и кортикостероиды. Препараты половых гормонов эффективны при истинных гормонозависимых опухолях (рак молочной железы, матки, яичников, предстательной железы), кортикостероиды — при лейкозах. В большинстве случаев эти ЛС дают временный эффект, вызывая ремиссию от 4 мес. до нескольких лет. Рецидивы, как правило, лечению не поддаются. Они не вызывают гибели опухолевых клеток, а тормозят их деление и восстанавливают гормональную регуляцию.
Андрогены (тестостерон, метилтестостерон, тестэнат, дростанолон) применяют при раке молочной железы с сохраненным менструальным циклом или в период менопаузы продолжительностью не более 5 лет. МД связывают с подавлением синтеза эстрогенов. Основным ПЭ является вирилизация (мускулинизация) — вторичные половые признаки по мужскому типу.
Антиандрогены (ципростеронацетат, флутамид, бикалутамид, нимутамид) блокируют клеточные андрогенные рецепторы в опухолях предстательной железы, препятствуя их взаимодействию с тестостероном, в результате чего прекращается рост опухоли. Эффективность высокая (длительная ремиссия у большинства больных), переносятся хорошо. Иногда возникают гинекомастия, гиперчувствительность.
Эстрогеиы (синестрол, диэтилстильбестрол, фосфэстрол, эстрацит и др.) назначают при раке предстательной железы у мужчин и раке молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет. Устойчивость опухолевых клеток развивается через 1–2 года. ПЭ: феминизация у мужчин, диспептические расстройства, геморрагии.
Антиэстрогены (томоксифен, торемифен, анэстразол) конкурентно блокируют эстрогенные рецепторы в органах-мишенях, препятствуя их взаимодействию с эстрадиолом. Применяют при раке молочной железы и матки в период после климакса.ПЭ: вагинальные кровотечения, диспептические расстройства.
При раке матки можно использовать гестагены (прогестерон, медроксинпрогестерон, мегестрол). Считают, что МД связан с угнетением стимулирующего влияния половых гормонов на опухолевые клетки. Назначают при аденоме простаты, раке матки и молочной железы.
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин и др.) при длительном применении угнетают секрецию лютеинизирующего гормона гипофиза, что ведет к снижению синтеза половых гормонов и подавлению опухолевого роста. Применяют при раке простаты, молочной железы и матки. Обычно хорошо переносятся.
Основным правилом применения препаратов половых гормонов и антигормонов является назначение их а дозах, вызывающих значительную перестройку гормонального фона организма.
Кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон и др.), а также АКТГ применяют при лейкозах и других гемобластозах. МД сложен и связан, очевидно, с депрессивным влиянием на синтез нуклеиновых кислот и белков, что сопровождается угнетением продукции незрелых форменных элементов крови. Их применяют также а комплексной терапии истинных опухолей.
Ингибиторы биосинтеза кортикостероидов (хлодитан, аминоглютетимид) угнетают секрецию кортикостероидов. Применяют при болезни Иценко-Кушинга, при опухолях надпочечников, сопровождающихся повышенной секрецией гормонов. Аминоглютетимид назначают также при раке молочной железы. Переносятся хорошо, иногда возникают диспептические расстройства и аллергия.
Ферментные препараты. Некоторые ферменты обладают противоопухолевой активностью. Аспарагиназа разрушает аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. Применяют при лимфолейкозе.
Радиоактивные изотопы золота, йода подавляют митоз опухолевых клеток и вызывают их гибель. Вводят в ткань опухоли, в/в и внутрь. Изотопы золота применяют при раке лимфатических желез, плевры, брюшины и др., изотопы йода — при раке щитовидной железы.
Учитывая быстрое развитие устойчивости опухолевых клеток к препаратам, их целесообразно комбинировать. Обосновано комбинирование ЛС: 1) обладающих различным МД; 2) действующих на разные фазы клеточного цикла; 3) оказывающих различное токсическое действие, чтобы избежать суммации ПЭ; 4) быстро и кратковременно действующих с действующими более медленно и длительно (для продления ремиссии). Противоопухолевые ЛС действуют сильнее на метастазы, чем на основную опухоль. Поэтому они не подменяют, а дополняют хирургическое лечение и рентгенотерапию. Успешная химиотерапия опухолей зависит от правильной тактики. Она проводится в 3 этапа. На 1-м этапе ставится цель добиться индукции (стимуляции) ремиссии, на 2-м — консолидации ремиссии, на 3-м — продлить ремиссию. С этой целью разработаны различные варианты программы комплексной терапии. На 1-м этапе проводится интенсивная курсовая химиотерапия с помощью одного из вариантов. Если после 2-х циклов терапии ремиссия не наступает, следовательно, к этому варианту опухолевые клетки устойчивы и нужно переходить на новую программу. На 2-м этапе добиваются консолидации (закрепления) ремиссии, о чем судят по картине крови (уменьшение лейкозных клеток без резко выраженной лейкопении), 3-й этап служит для максимального подавления опухолевых клеток и продления ремиссии. Выбор программы химиотерапии зависит от вида опухолевого процесса, возраста больного, переносимости препаратов и от эффективности проводимого лечения.