Бериллий является сильнейшим из известных ингибиторов щелочной фосфатазы, кроме того, он активирует неспецифические эстеразы гепатоцитов, амилазу поджелудочной железы, 2-фосфоглицератгидролазу, ферменты, катализирующие синтез ДНК. Мишенями бериллия могут быть иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов, что проявляется снижением гуморального иммунного ответа.
Бериллиоз является иммунологическим заболеванием. Выделяют 3 типа иммунологической реакции на хроническое воздействие бериллия малой интенсивности. Первый тип – состояние адаптации иммунной системы к действию бериллия, стабилизация носит защитный характер, нет существенных изменений в количестве и функциональном состоянии популяций лимфоцитов. Второй тип отражает развитие толерантности к бериллию, встречается редко, при этом несколько активировано Т-звено иммунитета. Третий тип встречается наиболее часто и характеризуется интенсивной сенсибилизацией и активацией В-системы на фоне лимфопении. Контакт с бериллием вызывает угнетение фагоцитарной реакции, заболевания почек, женских половых органов, у 90% лиц проявляется аутоаллергия.
Механизмы токсического эффекта ванадия связаны с ингибированием 13 ферментативных систем, с нарушением жирового обмена, снижением синтеза фосфолипидов, холестерина. Ванадиевые соединения, подобно инсулину, катализируют окисление глюкозы. Подобно арсенату, ванадий замещает фосфат в реакции с глицеральдегид-3-фосфатом, нарушая фосфорилирование и синтез АТФ, ингибирует различные АТФазы. Токсичность ванадия снижается аскорбиновой кислотой. Бронхиальная астма при воздействии соединений ванадия сопровождается увеличением концентрации в крови IgE и IgG. Ванадий снижает НРО, клеточную иммунную реакции, способен вызывать развитие реакции гиперчувствительности.
Механизмы токсичности вольфрамитов связаны с инактивацией молибденсодержащих энзимов. Исследования по иммунотоксичности вольфрама крайне ограничены. Описано двукратное снижение хемотаксиса полиморфноядерных лейкоцитов у кроликов при концентрации вольфрама 1 мМ in vitro в течение часа. У морских свинок контактной гиперчувствительности при нанесении на кожу 0,5, 2,5 и 5% растворов вольфрама не установлено.
Механизмы токсичности железа связаны с окислением в крови двухвалентного железа в трехвалентное. Ионы последнего образуют комплексы с белками плазмы (трансферрином, г-глобулином). Острая интоксикация железом может подавлять функции цитоксических Т-лимфоцитов, а хроническая передозировка влияет на иммунорегуляцию. Эти эффекты могут иметь этиологическое значение при канцерогенезе и инфекциях, связанных с избытком железа в организме. У людей с избытком железа снижена фагоцитарная активность макрофагов (в ряде случаев – других фагоцитов), Т-хелперов, естественных киллеров, отмечается супрессия ответа Т-лимфоцитов в смешанной культуре, увеличено число циркулирующих Т-супрессоров. У людей генотипа HLA-A3 снижена секреция ферритина из мононуклеарных клеток крови.
Механизмы токсического действия золота связаны с ингибированием тиоловых ферментов, Р-450-зависимых монооксигеназ. Тиолаты золота в крови взаимодействуют с сывороточным альбумином. Данные об иммунотоксичности соединений золота ограничены описанием ингибирующего действия хлорида золота на хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов кроликов (0,23 мМ, in vitro, 1 ч). Соли золота могут вызывать гиперчувствительность или аутоиммунные реакции, при этом формируется мембранный гломерулонефрит, системный васкулит, синдром Sjogren, возрастает содержание IgE в сыворотке крови. Чувствительность к металлу обусловлена генетически.
Соединения кадмия, обладая иммунотоксичностью, способны в диапазоне определенных доз и экспозиций оказывать стимулирующее влияние на Т- и В-звено иммунитета.
Механизм токсического действия кобальта связан с блокированием синтеза гемоглобина (ингибирование абсорбции железа), нарушением тканевого дыхания, инактивацией г-кетоглутаратдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы и других оксидаз, взаимодействием с тиоловыми группами липоевой кислоты. При внутривенных инъекциях нерастворимые соединения кобальта фагоцитируются макрофагами. Большие дозы вызывают развитие полицитемии. При концентрации 10–100 мкМ in vitro в течение 5 сут дихлорид кобальта снижает Т-зависимое антителообразование к ЭБ у мышей на 35–49 %, доза 1 мкМ в течение 1 ч не влияет на хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов, снижает НРО к вирусной инфекции. Данное соединение обладает аллергическими свойствами. Концентрация 35 мМ хлорида кобальта угнетает иммунный ответ тимоцитов человека. Соли кобальта являются контактными аллергенами, у них отмечаются выраженные сенсибилизирующие свойства. При контакте с кобальтом могут развиваться приступы бронхиальной астмы.
Механизм токсического действия магния как антагониста кальция при больших дозах связан с подавлением активности ЦНС и нейромышечных синапсов. Снижается выход ацетилхолина из постсинаптической мембраны нервных волокон, иннервирующих мышцы, а также в синапсах вегетативных ганглиев. При внутривенной инъекции действует как анестетик общего действия. Дефицит магния в пище приводит к нарушениям гуморального иммунного ответа, снижению IgG1, IgG2, IgM и IgA у мышей. В дозе 40 мг/кг в течение 3 сут сульфат магния не влиял на летальность при экспериментальной инфекции у мышей. Повышение уровня магния в сыворотке крови приводит к снижению IgG у больных с рецидивирующими бактериальными инфекциями.
Механизмы токсичности марганца связаны с потерей конкурента кальция, уменьшением абсорбции и метаболизма железа (марганец антагонист железа), что приводит к снижению синтеза гемоглобина. Марганец в больших дозах изменяет метаболизм глюкозы. Однократное внутрибрюшинное введение в дозе 4 мг/кг приводит к снижению активности гликогенфосфорилазы, лактатдегидрогеназы, гексокиназы, что свидетельствует о прямом влиянии на гликолиз. Ферменты, контролирующие этот процесс, активируются марганцем в малых концентрациях и ингибируются в больших. Марганец ингибирует дыхательные ферменты в митохондриях.
Марганец при концентрациях 1 мкМ и 0,1 мМ (in vitro в течение 5 сут) снижает у мышей Т-зависимый гуморальный иммунный ответ на ЭБ соответственно на 53 и 84 %. У морских свинок при концентрации хлорида марганца 13 мМ (in vitro, 18 ч) отмечается снижение в 2 раза продукции макрофагами фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов. При концентрации в воздухе оксида марганца 109 мг/м3(экспозиция – 3 ч в день, 3–4 сут) значительно снижается устойчивость у мышей к экспериментальной инфекции. Однократное поступление в организм мышей хлорида марганца в дозе 40–120 мг/кг вызывает увеличение активности естественных киллеров на 20–100 %. Свойств контактных аллергенов у солей марганца не выявлено.
Механизмы токсичности меди связаны с повышением клеточной проницаемости эритроцитов вследствие взаимодействия с их сульфгидрильными группами, ингибированием глутатионредуктазы, снижением восстановленного глютатиона, агглютинацией эритроцитов, избыточным стимулированием гексозомонофосфатного шунта. Медь обладает селенантагонистическими свойствами (вызывает дефицит селена в больших дозах). Медь принимает участие в обеспечении иммунного гомеостаза, большие дозы супрессируют Т-зависимый иммунный ответ, снижают синтез ИЛ-1В и ИЛ-2 и хемотаксис лейкоцитов.
Арсениты являются тиоловыми ядами, ингибируют дегидролипоевую кислоту, кофермент А, нарушая цикл трикарбоновых кислот. Инактивация кетоглутаратдегидрогеназы приводит к нарушению синтеза лимонной и щавелевоуксусной кислот, а блокирование ДНК-полимеразы – к нарушению синтеза и распариванию ДНК.
Токсичные эффекты соединений мышьяка связаны также с ингибированием моноаминооксидазы, уреазы, пируватоксидазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, фумаразы. Мышьяк контактирует с фосфатами в процессе окислительного фосфорилирования, нарушает образование АТФ из АДФ, являясь разобщителем фосфорилирования и окисления.
В опытах на мышах установлено снижение в 2–5 раз Т-зависимого первичного и вторичного иммунных ответов к эритроцитам барана при хронической пероральной интоксикации мышьяком (поступление мышьяковистого натрия в течение трех недель в дозах от 0,5 до 10 ppm). Арсениты при концентрации 2–4 мМ увеличивают пролиферацию Т-клеток теленка под влиянием ФГА (инкубация 3 сут) и снижают данную реакцию при концентрациях 8 и 10 мМ. Аналогичные данные получены и на Т-лимфоцитах человека. Установлено снижение антиинфекционной и противоопухолевой резистентности при острой и хронической интоксикации соединениями мышьяка мышей различных линий.
Механизм токсичности никеля обусловлен ингибированием окислительных ферментов вследствие переменной степени окисления у этого элемента, а также ацетилхолинэстеразы. Соли никеля в больших дозах снижают НРО, функцию Т-клеток и естественных киллеров, Т-зависимое антителообразование. Металл вызывает аллергические реакции (контактный дерматит), обладает канцерогенным эффектом. В меньшей степени выражено снижение функции В-клеток, возможна при малых концентрациях (дозах) стимуляция Т-лимфоцитов.
Механизмы токсичности соединений олова связаны с ингибированием ферментов синтеза гема вследствие взаимодействия с сульфгидрильными группами аминолевулинатдегидротазы. Кроме того, ингибируются глутатионредуктаза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, лактатдегидрогеназа и сукцинатдегидрогеназа. Соединения олова снижают НРО, гуморальный и особенно клеточный иммунитет. Некоторые соли способны проявлять стимулирующее действие на синтез IgM (в продукции которых, в отличие от синтеза IgG, Т-хелперы не играют значительной роли).
Известно, что особой чувствительностью к действию паров ртути обладает нервная система. Пары ртути быстро адсорбируются из альвеолярного воздуха, диффундируют через альвеолярную мембрану и связываются с эритроцитами. Поскольку около 90% ртути, поступившей в организм, благодаря ее сродству к сульфгидрильным группам связывается с красными кровяными клетками, концентрация ртути в эритроцитах является чувствительным показателем ртутной интоксикации. При воздействии паров ртути на организм в первую очередь поражается центральная нервная система. Ртуть обнаруживается в цереброспинальной жидкости.