работа по токсикологической химии (стр. 2 из 5)

12. В тяжелых случаях — заменное переливание крови.

o обоснование применения антидотной терапии:

Какие-либо специальные антидоты при отравлении аминазином отсутствуют, а потому борьба с невсосавшимся ядом складывается исключительно из общих мероприятий

В психиатрической практике аминазин применяют при различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией (галлюцинаторнобредовый, гебефренический, кататонический синдромы), при хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояниях, маниакальном возбуждении у больных маниакально-депрессивным психозом, при психотических расстройствах у больных эпилепсией, при ажитированной депрессии у больных пресенильным, маниакально-депрессивным психозом, а также при других психических заболеваниях и неврозах, сопровождающихся возбуждением, страхом, бессонницей, напряжением, при острых алкогольных психозах.

2. Токсикодинамические характеристики ксенобиотика:

o молекулярные механизмы формирования токсического эффекта:

o количественная корреляция структура – активность:

В основе токсического действия аминазина и его аналогов лежит присущее им своеобразное нейроплегическое действие, которое является результатом сильного адренолитического, выраженного антисеротонино-вого, более слабого антигистаминного и слабого холинолитического свойств препаратов, а также их способности подавлять энергетический обмен в тканях (Б. И. Любимов, А. В. Маевский, 1962; Bohacek a. al., 1963). Известно, что аминазин угнетает ряд окислительных ферментов, в том числе цитохромоксидазу, АТФ-азу, карбоангидразу, дегидразы и пр. В больших дозах аминазин, помимо основного транквилизаторного, седативного и снотворного эффекта, вызывает также гипотензивный эффект, являющийся результатом как центрального, так и периферического действия, гипотермиче-ский эффект, центральную миорелаксацию, угнетение дыхательного центра и некоторые другие эффекты. Отмечено взаимное потенцирование эффектов аминазина резерпином, наркотиками, центральными холинолитиками, аналгетиками и противосудорожными средствами как по влиянию на нервную систему, так и на артериальное давление; это должно учитываться при терапии отравлений (I. Forrest, Е. Forrest, 1963).

Селективное связывание токсиканта с рецепторами одного типа характерно лишь для очень небольшого числа высоко токсичных соединений. Часто вещество имеет примерно одинаковое сродство к нескольким рецепторам, взаимодействие с которыми и приводит к формированию вполне определенного биологического эффекта (профиля токсических реакций). В этой связи, особенности проявлений интоксикации одним и тем же веществом, но различных степеней тяжести, обусловлено не только увеличением количества рецепторов одного типа, связавшихся с токсикантом, но и расширением спектра вступивших во взаимодействие рецепторов. По этой причине, часто, зная проявления интоксикации, мы не можем точно определить, каков механизм их формирования.

Сказанное выше относится к нейролептикам, трициклические антидепрессанты - ТАД - вмешиваются в передачу нервных импульсов в дофаминергических синапсах мозга, однако в высоких дозах действие распространяется и на другие синаптические структуры, например, упомянутые вещества обладают выраженной холинолитической активностью. В ряде случаев токсический эффект в большей степени связан с взаимодействием ксенобиотика с менее чувствительными, но более значимыми для поддержания гомеостаза рецепторами. Так, интоксикация упомянутыми нейролептиками и ТАД в основном проявляется эффектами, обусловленными блокадой холинэргических структур (психодислептические эффекты, вегетативные нарушения, устраняемые в значительной степени ингибиторами холинэстеразы).

Важным свойством аминазина является его блокирующее влияние на центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Он уменьшает или даже полностью устраняет повышение АД и другие эффекты, вызываемые адреналином и адреномиметическими веществами. Гипергликемический эффект адреналина аминазином не снимается. Сильно выражено центральное адренолитическое действие.

Блокирующее влияние на холинорецепторы выражено относительно слабо. Препарат оказывает сильное каталептогенное действие. Артериальное давление (систолическое и диастолическое) под влиянием аминазина понижается, часто развивается тахикардия. Основными особенностями аминазина являются его антипсихотическое действие и способность влиять на эмоциональную сферу человека. При помощи аминазина удается купировать различные виды психомоторного возбуждения, ослаблять или полностью купировать бред и галлюцинации, уменьшать или снимать страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами.

Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). В этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, уже или стимулирует или угнетает эффекторную систему в целом. Белки сопряжения в ходе передачи сигнала связывают молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ) и расщепляют её не гуанозиндифосфат и фосфат (отсюда название - G-протеины). Стимулирующие G-протеины (GS), активируют в ходе передачи сигнала аденилатциклазу клеток-эффекторов, а ингибиторные (GI) - угнетают этот энзим. Поскольку G-протеины расщепляют ГТФ, они называются также ГТФ-азами.

В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Аминазин находится среди них, многочисленных лекарственных средств (действующих на холинэргические, катехоламинергические, серотонинергические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов.

Усиление синтеза энзимов может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов.

Особое значение для токсикологии имеет явление индукции энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков.

К числу индукторов относятся циклические углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другие

Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами.

Высоко чувствителен к нарушению процессов клеточного дыхания головной мозг. Если периферические ткани способны переживать (хотя и с нарушениями функций) частичную нехватку кислорода в течение нескольких часов, то необратимые изменения в ЦНС наступают спустя 4 - 5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Поэтому токсиканты, нарушающие кислородтранспортные функции крови также весьма токсичны (аминосоединения и пр.).

В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов (бензола, толуола, динитробензола, хлороформа, мылов, сапонинов, смачивающих веществ, тяжелых металлов и других денатурирующих агентов) может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису клетки и её гибели. При действии таких веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.

Нарушение обмена фолиевой кислоты, пиримидина, пурина.

o влияние на токсичность физико-химических свойств токсиканта:

Производные фенотиазина хорошо растворяются в жирах и поражают в основном ЦНС и печень. Они блокируют окислительные процессы в нервных клетках, вытесняют из них калий. Действие нейролептиков распространяется на ретикулярную формацию, экстрапирамидную систему и, отчасти, на кору большого мозга. Они оказывают холино- и адреноблокирующее действие. Потенцируют действие других психофармакологических веществ.

o зависимости доза – ответ (рис.2):

Рис. 2. – Кривая "доза-эффект"

Кривая "доза-эффект" для оценки обездвиживающего действия нейролептика аминазина при внутрибрюшинном введении крысам. Каждая точка на графике получена путем регистрации эффектов, полученных у 10 - 20 животных.

o комбинированная токсичность:

Аминазин усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков, местноанестезирующих средств. Действие противосудорожных средств под влиянием аминазина усиливаются, но в отдельных случаях аминазин может вызвать судорожные явления.

При одновременном применении Аминазина с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, алкоголь и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.) возможно усиление депрессии ЦНС, а также угнетение дыхания; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО - увеличение риска развития нейролептического злокачественного синдрома; с противосудорожными препаратами – возможно понижение судорожного порога; с препаратами для лечения гипертиреоза - повышается риск развития агранулоцитоза; с другими препаратами вызывающими экстрапирамидные реакции - возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными препаратами - возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с эфедрином – возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина. При лечении Аминазином следует избегать введения адреналина, так как возможно извращение эффекта адреналина, что может привести к падению артериального давления. Антипаркинсоническое действие леводопы снижается из-за блокирования допаминовых рецепторов. Аминазин может подавлять действие амфетаминов, клонидина, гуанетидина. Аминазин усиливают антихолинергические эффекты других препаратов, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться. При одновременном применении Аминазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить длительная потеря сознания.