Дисфункции самой иммунной системы с избыточным реагированием на ауто- и перекрестно реагирующие антигены придается не меньшее значение. Исключительное место принадлежит концепции F. Burnet, отводящей ключевую роль мутациям лимфоцитов с нарушением элиминации возникающих аутоагрессивных клонов. В настоящее время аутоиммунные болезни рассматриваются ни как гиперфункция иммунной системы, а как её дисфункция, связанная с недостаточностью регуляторных механизмов, т.е. как своеобразный иммунный дефицит. Имеет значение генетически детерминированный высокий и низкий иммунный ответ на определенные антигены. При низком ответе на один антиген и высоком - на другие создаются условия для персистенции микроорганизмов в тканях, появления комплексных и модифицированных антигенов, истощение супрессорных механизмов.
Важное значение придается нарушениям в системе регуляторных Т-лимфоцитов, в частности, абсолютному или относительному дефициту Т-супрессоров. При этом причиной дисфункции системы регуляторных Т-лимфоцитов может служить врожденные или приобретенные нарушения деятельности тимуса.
3. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Заболевания, в патогенезе которых патологические аутоиммунные процессы играют ведущую роль определяются как аутоиммунные болезни. В целом, развитие аутоиммунных заболеваний включает три основных группы факторов: предрасполагающие, инициирующие и способствующие (табл. 2).
Среди предрасполагающих факторов основное значение имеют генетические особенности (табл. 3). За исключением анкилозирующего спондилоартрита и близких состояний, связанных с носительством HLA –B27, все остальные аутоиммунные заболевания ассоциируются с определенными гаплотипами HLA класса 2 или молекулами главного комплекса гистосовместимости класса 3.
| Предрасполагающие факторы | Инициирующие факторы | Способствующие факторы |
| Генетические особен-ности, пол, гормональ-ный фон, патология тимуса, первичные иммунодефициты | Перекрестно –реагирующие антигены, модифицированные и комплексные антигены, суперантигены и положительная селекция Т-лимфоцитов | Дисфункции иммунной системы с ослаблением супрессорных механизмов, нарушение аутораспознавания |
Так, 80 – 90 % больных ревматоидным артритом являются носителями HLA – DR1 или одного из вариантов HLA DR4 (DW4, DW14, DW15). Дефект гена, контролирующего синтез С4 компонента комплемента обнаруживается у 50 – 80 % больных СКВ.
Таблица 3. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней.
| Фактор | Механизм предрасположенности |
| Гены главного комплекса гистосовместимости | Селективное связывание аутоантител; экспансия аутореактивных Т- клеток; дефекты Т- клеток, участвующего в противоинфекционном иммунитете |
| Гены Т-клеточных рецепторов | Увеличение количества аутореактивных Т- клеток; снижение способности контролировать инфекцию |
| Гены, кодирующие процессинг антигенов | Недостаточная экспрессия молекул, предотвращающих периферическую анергию; нарушение процессинга аутоантигенов |
| Гены комплемента | Нарушение клиренса иммунных комплексов |
| Гены, связанные с полом | Иммунные эффекты половых гормонов |
| Гены цитокинов | Иммунные эффекты цитокинов |
4. КЛАССИФИКАЦИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Классификация аутоиммунных заболеваний до сих пор остается весьма трудной и спорной проблемой. Большинство авторов делят аутоиммунные болезни в зависимости от характера аутоантигена, механизмов аутоиммунизации, степени доказанности её роли в патогенезе заболевания. Принято различать болезни, аутоиммунных характер которых не вызывает сомнений: СКВ, Ревматоидный артрит, аутоиммунные гемоцитопении, эндокринопатии, коагулопатии, ряд болезней ЦНС и глаз и др.); наиболее вероятен (первичный билиарный цирроз, узелковый периартериит, склеродермия, полимиозит и т.д.); лишь предполагается (дислипопротеидемии, эпилепсия, шизофрения, паркинсонизм и др.). Особо выделяют антительные болезни рецепторов (тиреотоксикоз, сахарный диабет 2 тип, миастения гравис, рассеяный склероз и др.). Выделяют аутоиммунные болезни с аутоиммунизацией, как основным фактором патогенеза (первичные) и заболевания с вторичными аутоиммунными нарушениями. Основной рабочей классификацией является деление на органоспецифические и органонеспецифические аутоиммунные заболевания. Более подробная классификация (цит. по Ширинскому В.С., 1997г) включает 5 классов: А - Е (схема 2).
Достаточно большие трудности возникают при дифференциальной диагностики ранних проявлений основных, так называемых, "Больших коллагенозах" - системных заболеваниях соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. К этим заболеваниям относят: системную красную волчанку, прогрессирующий системный склероз, ревматоидный артрит, синдром Шегрена и группу смешанных заболеваний соединительной ткани.
Схема 2. Классификация аутоиммунных заболеваний.
Схема 2. Классификация аутоиммунных заболеваний (Ширинский В.С., 1997г).
КЛАСС: А (первичные аутоиммунные болезни с генетической и без генетической предрасположенности)
"Органоспецифические" «Промежуточные» "Органонеспецифические" Аутоиммунные заболевания
крови
тереоидит Хашимото пемфигус, пемфигоид системная красная волчанка аутоиммунная гемолитическая первичная микседема первичный билиарный цирроз ревматоидный артрит анемия
тиреотоксикоз печени дерматомиозит аутоиммунная тромбоцитопения
атрофический гастрит хронический активный гепатит системная склеродермия аутоиммунная нейтропения
адреналит синдром Шегрена смешанное заболевание гранулематоз Вегенера
некоторые формы язвенный колит соединительной ткани первичного бесплодия глютеновая энтеропатия рецидивирующий полихондрит инсулинозависимый синдром Гудласчера
диабет 1 типа
варианты гиперлипопротеидемий
миастения гравис
КЛАСС: В (вторичные аутоиммунные болезни с генетической и без генетической предрасположенности)
Ревматизм, болезнь Чагаса
постинфарктный и посткардиотомный синдромы
лекарственные аутоиммунные реакции
СПИД?
анкилозирующий спондилоартрит
эндогенный увеит
дилятационная кардиомиопатия
КЛАСС : С (болезни с генетическими дефектами комплемента)
ангионевротический отек
волчаночно-подобные синдромы
КЛАСС: Д (медленная вирусная инфекция)
рассеянный склероз
поствакцинальные реакции
КЛАСС: Е - сочетание заболеваний классов А - Д
5. ОСНОВНЫЕ СИСТЕМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) - мультисистемное заболевание, возникающее на фоне многочисленных иммунных нарушений - продукции аутоантител, гипергаммаглобулинемии, патологии Т-лимфоцитов -супрессоров, снижения содержания сывороточных комплементарных белков, и повышения уровня ЦИК, играющих, как полагают, основную роль в патогенезе СКВ.
С достаточной долей уверенности можно говорить о нарушении функционирования Fc -IgG и C3b- рецепторов, ответственных за фагоцитоз ЦИК. Вместе с тем, не все появляющиеся в крови больных СКВ аутоантитела и иммунные комплексы являются равнозначными по патогенности. Некоторые аутоантитела вызывают патологические симптомы вследствие своей антигенной специфичности (к поверхностным антигенам эритроцитов или факторам свертывания). Действие других обусловлено изотипом иммуноглобулина, способностью фиксировать комплемент, их авидностью к тканям и т.д.
Несомненно участие половых гормонов в патогенезе СКВ. Эстрогены усиливают, а андрогены тормозят выработку аутоантител. У больных СКВ отмечают повышенное образование 16- альфагидроксиэстрона, что вызывает пролонгированную стимуляцию эстрогенов.
Клинические проявления болезни зависят от того, какая популяция аутоантител и ЦИК присутствуют в данный момент у конкретного больного, какие органы, клетки или клеточные продукты служат мишенями для них, а также от способности больного корригировать эти нарушения. Около 72% больных выживают более 10 лет после начала заболевания. Ведущими причинами инвалидизации и смертности являются инфекционные осложнения и почечная недостаточность.