В таблице 2 обобщены основные категории нестерильных лекарственных форм. За исключением некоторых препаратов для распыления[2][2], приемлемой категорией воды для всех нестерильных препаратов является вода очищенная.
Таблица 2 – Нестерильные лекарственные препараты
| Нестерильные лекарственные препараты | Минимально приемлемое качество воды |
| Препараты для орального применения | Вода очищенная |
| Растворы для распыления | Вода очищенная* |
| Препараты для накожного применения | Вода очищенная** |
| Назальные/ушные препараты | Вода очищенная |
| Ректальные/вагинальные препараты | Вода очищенная |
* При некоторых заболеваниях, например, кистозном фиброзе, к лекарственным препаратам, которые вводятся посредством распыления, предъявляются требования стерильности и отсутствия пирогенов. В таких случаях необходимо использовать воду для инъекций или стерилизованную воду высокоочищенную.
** Для некоторых препаратов, таких как ветеринарные препараты для промывания сосков, может быть приемлемым использование питьевой воды в тех случаях, когда это обосновано и разрешено с учетом изменчивости ее химического состава и микробиологического качества.
5.2. Вода, используемая в ходе производства активных фармацевтических ингредиентов и лекарственных препаратов, исключая воду, присутствующую в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре
Приемлемая категория воды будет, в значительной степени, будет зависеть от стадии, на которой она должна быть использована в процессе производства, последующих технологических операций, а также природы готовой продукции. В таблицах 3 и 4 обобщено приемлемое качество воды для производства активных фармацевтических ингредиентов, а также для стерильных и нестерильных лекарственных препаратов.
Таблица 3 – Вода, используемая для производства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)
| Тип производства | Требования к продукции | Минимально приемлемое качество воды |
| Синтез всей промежуточной продукции для АФИ до заключительных стадий выделения и очистки | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая* |
| Среды для ферментации | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая* |
| Экстракция из растений | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая** |
| Заключительное выделение и очистка | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая* |
| Заключительное выделение и очистка | АФИ не является стерильным, но предназначен для использования в составе стерильного препарата для непарентерального введения | Вода очищенная |
| Заключительное выделение и очистка. | АФИ является стерильным, но не предназначен для парентерального введения | Вода очищенная |
| Заключительное выделение и очистка | АФИ не является стерильным, но предназначен для использования в составе стерильного препарата для парентерального введения | Вода очищенная с предельным содержанием эндотоксинов 0,25 МЕ/мл; контроль специфических микроорганизмов |
| Заключительное выделение и очистка | АФИ является стерильным и апирогенным | Вода для инъекций |
* Следует использовать воду очищенную, если предъявляются технические требования в отношении большей химической чистоты.
**Заявитель должен доказать, что возможные изменения в качестве воды, в частности, в отношении минерального состава, не будут влиять на состав экстракта.
Таблица 4 – Вода, используемая в процессе производства лекарственных препаратов, но отсутствующая в окончательной рецептуре
| Производство | Минимально приемлемое качество воды |
| Гранулирование | Вода очищенная* |
| Нанесение покрытий на таблетки | Вода очищенная |
| Вода, используемая в составе рецептуры перед нестерильной лиофилизацией | Вода очищенная |
| Вода, используемая в составе рецептуры перед стерильной лиофилизацией | Вода для инъекций |
* Для некоторых ветеринарных препаратов в форме премиксов, например, гранулированных концентратов, допускается использование воды питьевой в тех случаях, когда это обосновано и разрешено с учетом изменчивости ее химического состава и микробиологического качества.
5.3 Вода, используемая для очистки/промывки оборудования, контейнеров[3][3] и укупорочных элементов
Как правило, при заключительной промывке оборудования и контейнеров/укупорочных элементов следует использовать воду такого же качества, как качество воды, используемой на заключительной стадии производства АФИ или применяемой в составе лекарственного препарата в качестве вспомогательного вещества.
Таблица 5 – Вода, используемая для очистки/промывки
| Очистка/промывка оборудования, контейнеров, укупорочных элементов | Тип продукции | Минимально приемлемое качество воды |
| 1 | 2 | 3 |
| Первоначальная промывка | Промежуточная продукция и АФИ | Вода питьевая |
| Заключительная промывка | АФИ | Используется вода такого же качества, как при производстве АФИ |
| Первоначальная промывка, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо | Нестерильные лекарственные препараты | Вода питьевая |
| Заключительная промывка, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо | Нестерильные лекарственные препараты | Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного препарата, или вода более высокого качества, чем вода очищенная |
| Первоначальная промывка**, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо | Стерильная продукция | Вода очищенная |
Продолжение таблицы 5
| 1 | 2 | 3 |
| Заключительная промывка***, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо | Стерильная продукция, не предназначенная для парентерального введения | Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного препарата, или вода более высокого качества, чем вода очищенная |
| Заключительная промывка***, включая CIP* оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо | Стерильные препараты для парентерального введения | Вода для инъекций**** |
* CIP – Clean in Place (очистка на месте).
** Для некоторых контейнеров, например, пластиковых контейнеров для глазных капель, не нужна первоначальная промывка; действительно, это может привести к обратным результатам, поскольку вследствие промывки может увеличиться количество механических включений. В некоторых случаях, например, в процессах «выдувание-дозирование-герметизация», промывку проводить нельзя.
*** Если оборудование после промывки сушат 70 % спиртом, спирт следует разводить водой того же качества, что и качество воды, используемой для заключительной промывки.
**** Если применяют последующую стадию удаления пирогенов, допустимо использование воды высокоочищенной при условии соответствующего обоснования и наличия данных о валидации.
Приложение 1
(обязательное)
ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (WATER FOR INJECTIONS)
Aqua ad iniectabilia
H2O M.м. 18.02
[7732-18-5]
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вода, используемая как растворитель при приготовлении лекарств для парентерального применения (вода для инъекций ангро) или для растворения либо разведения субстанций или препаратов для парентерального применения перед использованием (вода для инъекций стерилизованная).
Вода для инъекций ангро (in bulk)
ПРОИЗВОДСТВО
Воду для инъекций ангро получают из воды, которая соответствует установленным компетентным регуляторным органом требованиям к воде, предназначенной для потребления человеком (воды питьевойN), или воды очищенной путем дистилляции на оборудовании, части которого, контактирующие с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным устройством для предотвращения захватывания капель. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание оборудования. Первую порцию воды, полученную в начале работы, отбрасывают, затем дистиллят собирают.
При производстве и дальнейшем хранении надлежащим образом контролируют и отслеживают общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов. Для прослеживания неблагоприятных тенденций устанавливают подходящий предупреждающий предел и предел, требующий принятия мер. В нормальных условиях пределом, требующим принятия мер, является содержание 10 жизнеспособных аэробных микроорганизмов (2.6.12)[4][4] в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды для инъекций ангро и плотную питательную среду S. Инкубацию проводят при температуре 30-35 °С в течение 5 суток. При производстве в асептических условиях может возникнуть необходимость установить более жесткие предупреждающие пределы.