Вода для инъекций стерилизованная, исследованная в подходящих для видимости условиях, должна быть прозрачной и бесцветной.
Каждый контейнер должен содержать достаточное количество воды для инъекций, чтобы обеспечить возможность извлечения номинального объема.
ИСПЫТАНИЯ
Кислотность или щелочность. К 20 мл воды прибавляют 0.05 мл раствора фенолового красного Р; если раствор окрашивается в желтый цвет, окраска раствора может перейти в красную при прибавлении не более 0.1 мл 0.01 М раствора натрия гидроксида. Если раствор окрашивается в красный цвет, окраска раствора может перейти в желтую при прибавлении не более 0.15 мл 0.01 М раствора кислоты хлористоводородной.
Удельная электропроводность: не более 25 мкСм×см–1 для контейнеров с номинальным объемом 10 мл или менее; не более 5 мкСм×см–1 для контейнеров с номинальным объемом более 10 мл.
Измерения и калибровку проводят, как указано для Воды для инъекций ангро (in bulk), поддерживая температуру испытуемого образца (25±1) °С.
Окисляющиеся вещества. К 100 мл воды прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р, доводят до кипения, прибавляют 0.2 мл 0.02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин. Раствор должен оставаться слабо-розовым.
Хлориды (2.4.4)[11][11]: не более 0.5 ppm (0.00005 %) для воды в контейнерах с номинальным объемом 100 мл или менее.
15 мл воды должны выдерживать испытание на хлориды. Эталон готовят с использованием смеси 1.5 мл эталонного раствора хлорида (5 ррm Cl) Р и 13.5 мл воды Р. Опалесценцию полученных растворов сравнивают по вертикальной оси пробирок.
Для воды в контейнерах с номинальным объемом более 100 мл проводят такое испытание: к 10 мл воды прибавляют 1 мл кислоты азотной разведенной Р и 0.2 мл раствора серебра нитрата Р2; в течение не менее 15 мин не должно быть видимых изменений раствора.
Нитраты: не более 0.2 ppm (0.00002 %).
5 мл воды помещают в пробирку, погруженную в ледяную баню, прибавляют 0.4 мл раствора 100 г/л калия хлорида Р, 0.1 мл раствора дифениламина Р и, по каплям при перемешивании, 5 мл кислоты серной, свободной от азота, Р. Затем пробирку переносят в водяную баню, нагретую до температуры 50 °С. Через 15 мин голубая окраска испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски эталона, приготовленного параллельно с испытуемым раствором с использованием смеси 4.5 мл воды, свободной от нитратов, Р и 0.5 мл эталонного раствора нитрата (2 ррm NO3) Р.
Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0.1 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р и 0.1 мл раствора бария хлорида Р1. В течение не менее 1 ч не должно быть видимых изменений раствора.
Алюминий (2.4.17)[12][12]: Не более 10 ррb (0.000001 %), если вода предназначена для производства растворов для диализа.
Испытуемый раствор. К 400 мл испытуемой воды прибавляют 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6.0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р.
Раствор сравнения. Смешивают 2 мл эталонного раствора алюминия (2 ррm Аl) Р, 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6.0 Р и 98 мл воды дистиллированной Р.
Холостой раствор. Смешивают 10 мл ацетатного буферного раствора рН 6.0 Р и 100 мл воды дистиллированной Р.
Аммоний: не более 0.2 ppm (0.00002 %).
К 20 мл воды прибавляют 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р. Через 5 мин просматривают раствор по вертикальной оси пробирки. Окраска испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски эталона, приготовленного одновременно с испытуемым раствором прибавлением 1 мл раствора калия тетрайодомеркурата щелочного Р к смеси 4 мл эталонного раствора аммония (1 ррm NH4) Р и 16 мл воды, свободной от аммиака, Р.
Кальций и магний. К 100 мл воды прибавляют 2 мл аммония хлорида буферного раствора рН 10.0 Р, 50 мг протравного черного 11 индикаторной смеси Р и 0.5 мл 0.01 М раствора натрия эдетата. Появляется слабо-синее окрашивание.
Тяжелые металлы (2.4.8, метод А)[13][13]: не более 0.1 ppm (0.00001 %).
200 мл воды упаривают в стеклянной выпарной чашке на водяной бане до объема 20 мл. 12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием 10 мл эталонного раствора свинца (1 ррm Рb) Р.
Сухой остаток: не более 4 мг (0.004 %) для контейнеров с номинальным объемом 10 мл или менее; не более 3 мг (0.003 %) для контейнеров с номинальным объемом более 10 мл.
100 мл воды упаривают насухо на водяной бане и сушат при температуре 100‑105 °С.
Механические включения: невидимые частицы (2.9.19)[14][14]. Вода должна выдерживать испытание А или В, в зависимости от обстоятельств.
Стерильность (2.6.1)[15][15]. Вода должна выдерживать испытание на стерильность.
Бактериальные эндотоксины (2.6.14)[16][16]: менее 0.25 МЕ/мл.
Приложение 2
(обязательное)
ВОДА ВЫСОКООЧИЩЕННАЯ (water, highly purified)
Aqua valde purificata
H2O M.м. 18.02
[7732-18-5]
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Вода высокоочищенная предназначена для приготовления лекарственных препаратов, если необходима вода высшего биологического качества, кроме тех случаев, при которых необходимо использование только воды для инъекций (0169).
ПРОИЗВОДСТВО
Воду высокоочищеную получают из воды, которая соответствует установленным компетентным регуляторным органом требованиям к воде, предназначенной для потребления человеком (воды питьевойN).
В настоящее время в производстве используют метод двойного обратного осмоса вместе с другими подходящими методами, например, ультрафильтрацией и деионизацией. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание системы очистки воды.
При производстве и дальнейшем хранении надлежащим образом контролируют и отслеживают общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов. Для прослеживания неблагоприятных тенденций устанавливают подходящий предупреждающий предел и подходящий предел, требующий принятия мер. В нормальных условиях подходящим пределом, требующим принятия мер, является содержание 10 жизнеспособных аэробных микроорганизмов (2.6.12)[17][17] в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды высокоочищенной и плотную питательную среду S. Инкубацию проводят при температуре 30-35 °С в течение 5 суток.
Общий органический углерод (2.2.44)[18][18]: не более 0.5 мг/л.
Удельная электропроводность. Определяют удельную электропроводность автономно (off-line) или неавтономно (in-line) как описано ниже.
ПРИБОР
Измерительная ячейка:
- электроды из подходящего материала, например, из нержавеющий стали;
- постоянная измерительной ячейки: в пределах 2 % от значения, определенного для сертифицированного раствора сравнения с удельной электропроводностью менее 1500 мкСм·см–1.
Кондуктометр: разделяющая способность 0.1 мкСм×см–1 для наименьшего значения рабочего диапазона.
Калибровка системы (измерительной ячейки и кондуктометра):
- с использованием одного или более подходящих сертифицированных стандартных растворов;
- правильность: в пределах 3 % от измеренной удельной электропроводности плюс 0.1 мкСм×см–1.
Калибровка кондуктометра: с использованием прецизионных резисторов или эквивалентных устройств после отсоединения измерительной ячейки, для всех диапазонов измерения и калибрования измерительной ячейки (с правильностью в пределах 0.1 % от значения, установленного с помощью официального стандарта).
Если неавтономная (in-line) измерительная ячейка не может быть отсоединена от системы, калибровка системы может быть проведена с использованием калиброванной измерительной ячейки, которую помещают рядом с ячейкой, которую калибруют, в поток воды.
МЕТОДИКА
Этап 1
1. Измеряют удельную электропроводность без температурной компенсации, одновременно регистрируя температуру. Измерение с температурной компенсацией может проводиться после соответствующей валидации.
2. Используя данные, приведенные в таблице 1927.-1, находят ближайшее значение температуры, которая не превышает значения измеренной температуры. Соответствующее значение удельной электропроводности является предельным для данной температуры.
3. Если измеренная удельная электропроводность не превышает значения, приведенного в таблице 1927.-1, испытуемая вода соответствует требованиям испытания на удельную электропроводность. Если значение удельной электропроводности превышает приведенное в таблице 1927.-1, продолжают испытание (этап 2).
Таблица 1927.-1. – Этап 1 – Предельные значения удельной электропроводности
для определенных значений температуры
(для измерения удельной электропроводности без температурной компенсации)
| Температура (°С) | Удельная электропроводность (мкСм×см–1) |
| 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 | 0.6 0.8 0.9 1.0 1.1 1.3 1.4 1.5 1.7 1.8 1.9 2.1 2.2 2.4 2.5 2.7 2.7 2.7 2.7 2.9 3.1 |
Этап 2