В главе 1 я упомянул теорию, согласно которой гормоны проявляют свое действие, изменяя проницаемость мембраны перехода сквозь нее определенных веществ. Можно представить себе пептидную молекулу, которая, распластавшись по поверхности мембраны, так изменяет ее свойства, что она начинает активно пропускать в клетку глюкозу, скорость поступления которой внутрь клетки, естественно, при этом возрастает, что, в свою очередь, приводит к снижению концентрации глюкозы в крови. (В этом, как вы помните, и заключается эффект действия инсулина.) Представляется вполне разумным предположить, что если белковые молекулы изменяют свойства водорастворимой части мембраны, то есть ее белковой части, то стероиды, являясь жирорастворимыми молекулами, могут изменять строение фосфолипидной части мембраны. Возможно, именно таким способом витамин D изменяет строение фосфолипидной части мембран костных клеток, и последние начинают с большой скоростью пропускать внутрь себя ионы кальция. Таким же образом можно объяснить и механизм действия других стероидов, которые не только выполняют гормонально подобные функции, как витамин D, но и действительно являются гормонами, поскольку секретируются в кровь специализированными эндокринными железами.
Действительно, гормоны распадаются на два и только два класса. Они либо являются но природе белками или аминокислотами и предположительно влияют на водорастворимую часть клеточной мембраны, либо они являются стероидами и предположительно влияют на жирорастворимую часть клеточной мембраны.
КОРТИКОИДЫ
Одной из желез, вырабатывающих стероидные гормоны, является кора надпочечников.
Важная роль, которую играет в организме кора надпочечников, была впервые осознана в 1855 году, когда английский врач Томас Аддисон подробно описал клиническую симптоматику поражения этого органа (иногда надпочечники поражаются при туберкулезе). Основным симптомом было нарушение пигментации кожи, которая неравномерно окрашивается в бронзовый, с сероватым оттенком цвет, вследствие повышенной выработки кожного пигмента меланина. Характерны также анемия, мышечная слабость и нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Современные методы исследований добавили к этой картине нарушения распределения воды в организме, концентрации глюкозы и различных неорганических ионов в крови, Так, в крови падает концентрация иона натрия вследствие его повышенного выведения с мочой и повышается концентрация иона калия, который в больших количествах выходит из клеток. Болезнь неуклонно прогрессирует и неизбежно приводит к смерти, которая наступает через два-три года после начала болезни, если не начать лечения. Поскольку эту болезнь, возникающую от недостаточности коры надпочечников, впервые тщательно описал Аддисон, то ее с тех пор называют болезнью Аддисона.
Сомнения, касающиеся жизненной необходимости коры надпочечников для нормальной жизнедеятельности организма, были развеяны опытами на животных. Животные, которым удаляли кору надпочечников, начинали страдать нарушениями, характерными для тяжело протекающей болезни Аддисона, и погибали в течение двух недель.
В 1929 году были разработаны методы приготовления экстрактов из коры надпочечников, которые позволяли продлить жизнь адреналэктомированных животных (животных, которым удалили надпочечники). К тому времени биохимики накопили достаточный опыт работы с гормонами и были уверены, что экстракт, названный кортином, содержит хотя бы один гормон. Несколько исследовательских групп приступили к поискам.
В течение 30-х годов на след удалось напасть двум группам - американской, под руководством Эдварда Кендалла, и швейцарской, под руководством выходца из Польши Тадеуша Рейхштейна Успех этих исследований был отмечен Нобелевской премией по медицине и физиологии, которую Кендалл и Рейхштейн получили в 1950 году.
К 1940 году из коры надпочечников было получено более двух десятков различных кристаллических соединений. Это была поистине нелегкая задача, поскольку из тонны надпочечников, извлеченных из настоящей гекатомбы быков, было получено всего пол-унции нужного соединения. Поначалу никто не знал химической природы полученных соединений, и Кендалл называл их просто «соединение А», «соединение В» и т. д. Рейхштейн делал то же самое, но вместо слова «соединение» употреблял слово «вещество». Исследование продвигалось вперед, и было выяснено, что все без исключения соединения (или вещества) являются по своему строению стероидами. Их объединили в одну группу, обозначив собирательным термином адренокортикосткероиды или, сокращенно, кортикоиды.
Стероидная природа различных веществ, содержащихся в коре надпочечников, сразу решила по крайней мере одну проблему. Кора надпочечников очень богата холестеролом, богаче любого органа, кроме головного мозга. Раньше это казалось головоломкой, но теперь стало ясно, что холестерол - это запас сырья, из которого надпочечники синтезируют различные кортикоиды.
Все биологически активные кортикоиды имеют одинаковый углеродный скелет, который отличается от углеродного скелета холестерола главным образом тем, что цепь атомов углерода, присоединенная к 17-му атому, укорочена на шесть атомов и содержит вместо восьми атомов углерода всего два. Таким образом, кортикоиды содержат по 21 атому углерода, а не 27, как холестерол.
Ниже приведена формула одного из кортикоидов, продуцируемых корой надпочечников. Все атомы в формуле пронумерованы с 1 до 21.
Обратите внимание, что этот кортикоид содержит в молекуле не один, как холестерол, а целых четыре атома кислорода. Два атома кислорода входят в состав гидроксильпых групп. Другие два соединяются с молекулой стероида двойной связью. Группа С=О была впервые обнаружена в простом органическом соединении - ацетоне. По этой причине все соединения, обладающие такой группой атомов, имеют в своем названии суффикс -он. Так как все важные кортикоиды несут в положении эту группу (вместо гидроксильный группы в молекуле холестерола), все они имеют в своих названиях суффикс он. Соединение, приведенное выше (Кендалл назвал его соединением В, а Реихштейн - веществом Н), называется теперь кортикостероном.
Одним из эффектов этого гормона является поддержание запасов гликогена в печени. Такое действие напоминает действие инсулина и противоположно эффекту глюкагона, показывая сложность гормонального баланса, регулирующего уровень глюкозы в крови.
Есть и другие кортикоиды, действие которых на организм похоже на действие кортикостеропа. Один из них - это тот гормон, который Кендалл называл соединением Е, а Рейхштейн - веществом Fa. В отличие от кортикостерона в его молекуле содержится 5-й атом углерода, присоединенный к 17-му атому углерода в форме гидроксильной группы. Кроме того, один из атомов кислорода присоединен к 1 1-му атому углерода не в виде гидроксилыюй группы, как в кортикостероне, а в виде карбонильной (ОО). Для химика такие различие определяется названием - 17-гидрокси-11-дегидрокортикостерон. Когда это вещество стали применять в клинической практике по причинам, которых я вкратце коснусь, потребовалось более удобное название, и оно было найдено - на свет родился кортизон.
У двух кортикоидов в положении 11 отсутствует атом кислорода. Один из таких кортикоидов, который Рейхштейн выделил из надпочечников быка, отличался от кортикостерона именно отсутствием этого атома кислорода. Но вполне разумным причинам это соединение было названо дезоксикортикостероном или, сокращенно, ДОК. ДОК не занимается хранением глюкозы в печени, поле его деятельности поддержание водного и электролитного равновесия. Этот гормон стимулирует реабсорбцию соли в почечных канальцах и задерживает калий в клетках, поддерживая тем самым должный уровень внеклеточной жидкости.
Кортикоиды разделяют на две группы - на те, которые, подобно кортикостерону и кортизону, имеют в положении 11-й атом кислорода и называются глюкокортикоидами, поскольку регулируют содержание гликогена в печени, и на те, которые, подобно ДОК, не имеют атома кислорода в 11-м положении и называются минералокортикоидами, поскольку регулируют минеральный обмен.
Минералокортикоиды играют более важную роль в поддержании жизнедеятельности, чем глюкокортикоиды, поскольку было показано, что введение адреналэктомированным крысам ДОК позволяет дольше поддерживать их жизнь, чем введение кортикостерона.
В 1955 году, больше чем через десять лет после открытия четырех глюкокортикоидов и двух минералокортикоидов, произошло сенсационное открытие. Из надпочечников был выделен еще один минералокортикоид. Он вырабатывается корой надпочечников в очень малых количествах, чем и объясняется такая задержка с его открытием. Однако это очень мощный минералокортикоид. При испытаниях на адреналэктомированных крысах было показано, что он в 25 раз мощнее, чем ДОК.
Новый минералокортикоид отличался и необычным строением. Во всех других кортикоидах атом углерода в 18-м положении связан с тремя атомами водорода, образуя метильную группу. Было выяснено, что в новом соединении углерод-18 связан с атомом кислорода и атомом водорода. Эта группа называется альдегидной, поэтому соединение было названо альдостероном.
Кроме того, в отличие от других минералокортикоидов, альдостером содержит кислород в положении 11. Это должно делать альдостерон глюкокортикоидом, но такого не происходит благодаря тому, что альдегидная группа у 18-го атома связывается кислородом в 11-м положении и нейтрализует его. Видимо, в этом и заключается смысл существования альдегидной группы в положении 18.
Вся ситуация может показаться странной. Зачем помещать в положение 11 кислород, а потом конструировать молекулу таким образом, чтобы нейтрализовать этот атом? Почему бы просто не удалить этот атом? Почему это так, мы пока не знаем, но мы знаем, что присутствие атома кислорода в 11-м положении и его последующая нейтрализация позволили создать более мощный минералокортикоид, чем те, у которых нет атома кислорода в 11-м положении.