Различные кортикоиды - все вместе и по отдельности - можно использовать при недостаточности коры надпочечников, так же как используется инсулин при сахарном диабете. Это не делает кортикоиды столь же важными, как инсулин, поскольку заболевания надпочечников не так распространены, как диабет.
Естественно, что после выделения кортикоидов началось их всестороннее изучение и попытки применить при различных болезнях обмена веществ.
Действие гормонов бывает иногда столь разнообразным, что никогда нельзя заранее сказать, не окажет ли он какое-то непрямое действие, которое сможет облегчить те или иные симптомы, если не обеспечить излечение. Никто не замечал в кортикоидах ничего необычного до 1948 года, когда кортизон стал доступен в больших количествах. Американский врач Филипп Шоуэлтер Хенч, работавший в группе Кендалла, попробовал лечить кортизоном ревматоидный артрит. К его удивлению, кортизон оказал выраженный эффект. С его помощью удалось облегчить состояние и самочувствие больных.
Было о чем подумать. Артрит - это обездвиживающее и весьма мучительное заболевание. Он может поразить любого человека, и не существует методов его излечения. Всякое вещество, которое сможет облегчить боль и сделать возможными движения в суставах, прославится в веках, даже если и не наступит полного выздоровления. В связи с этим Хенч в 1950 году вместе с Кендаллом и Рейхштейном получил Нобелевскую премию по медицине и физиологии.
Кортизон используется также для лечения кожных заболеваний, при лечении подагры. Его применяют и как противовоспалительное средство. Несмотря на это, в отличие от инсулина, кортизон так и не заслужил почетного звания спасителя человечества. При его применении всегда существует опасность развития нежелательных побочных эффектов. Врачи должны применять его с большой осторожностью. Наиболее консервативные из докторов вообще не применяют кортикоиды, если можно избежать их назначения.
Поскольку молекулы кортикоидов просты по сравнению со сложными белковыми цепями, появилась возможность экспериментировать и создавать синтетические стероиды, не существующие в природе. Вот только один пример. Был синтезирован стероид, в котором к атому углерода в положении 9 был присоединен атом фтора, в результате чего был получен глюкокортикоид в 10 раз более активный, чем любой из природных глюкокортикоидов. К сожалению, побочные эффекты при применении этого синтетического вещества тоже встречаются намного чаще и являются намного более выраженными.
Выработка кортикоидов не контролируется петлей обратной связи, как, например, выработка инсулина, которая управляется уровнем глюкозы, который определяется воздействием инсулина, или выработка паратиреоидного гормона, который регулирует высвобождение из костей кальция, который, в свою очередь, управляет содержанием гормона в крови. Напротив, так же как в случае с тиреоидным гормоном, для регуляции синтезам высвобождения кортикоидов в дело вступает вторая железа, и опять-таки это передняя доля гипофиза.
В 1930 году было замечено, что у животных, которым удаляли гипофиз, атрофировалась кора надпочечников. Было также выявлено, что если таким животным вводить экстракт передней доли гипофиза, то в них начинало стремительно падать содержание холестерола, который уходил на образование кортикоидов.
Эта же связь имеет место и во взаимодействии гипофиза со стрессом, то есть с внезапными неблагоприятными изменениями в окружающей среде, Экспозиция к холоду или механическая травма, кровотечение или бактериальная инфекция - все это примеры стресса. В этих условиях организм должен быстро и радикально перестроить обмен веществ, чтобы выжить, и главное бремя по осуществлению таких изменений лежит на кортикоидах. Во всяком случае, под воздействием стресса содержание холестерола в надпочечниках резко падает, а значит, в это время синтезируются кортикоиды, готовые во всеоружии встретить стресс.
У животных с удаленным гипофизом такая реакция на стресс отсутствует. Даже если кора надпочечников нормально функционирует, то все равно ничего не происходит. Очевидно, в передней доле гипофиза содержится какое-то вещество, стимулирующее работу коры надпочечников.
Гормон, выполняющий эту миссию с полным основанием называется адренокортикотропным (то есть питающим кору надпочечников) или, сокращенно, ЛКТГ. В конце 40-х годов, когда было обнаружено, что кортизон эффективно подавляет боль при ревматоидном артрите, было сделано еще одно открытие - оказалось, что АКТГ делает это не менее эффективно. Он делает это не сам, он стимулирует кору надпочечников, а та вырабатывает дополнительное количество кортикоидов, которые и облегчают страдание. Новое название попало на передовые газетные полосы; все только и говорили о чудодейственном лекарстве, особенно, видимо, потому, что его аббревиатуру было так легко произнести.
Ученые начали исследовать молекулярную структуру нового соединения, и в начале 50-х годов был установлен молекулярный вес ЛКТГ. Он оказался рапным 20 000. Это кажется слишком много для полипептидного гормона, и вскоре было обнаружено, что если расщепить исходную молекулу кислотой или протеолитическими ферментами, то можно получить фрагменты, обладающие полноценной биологической активностью исходного целого гормона. Такие фрагменты получили название кортикотропинов. Выяснилось, что один из них содержит 39 аминокислотных остатков, расположенных в такой последовательности:
Ser tyr ser met glu his phe arg try gly lys pro val gly lys lys arg arg pro val lys val tyr pro –asp gly ala glu asp gluNH2 leu ala glu ala phe pro leu glu phe
Этот кортикотропин, полученный из надпочечника свиньи, можно укоротить еще больше без потери биологической активности. Полноценную активность сохраняет даже фрагмент, состоящий из первых 24 аминокислотных остатков. В 1963 году сообщили о фрагменте из 17 аминокислотных остатков, который обладал одной десятой частью стимулирующей синтез кортикоидов активностью нативного АКТГ, но некоторые его другие свойства новый фрагмент сохранил в полном объеме. Однако, если удалить с левого конца один-единственный остаток серина, то всякая кортикотропная активность исчезает полностью.
Взаимоотношения между АКТГ и кортикоидами такие же, как между ТТГ и тиреоидными гормонами. Падение уровня кортикоидов ниже потребностей организма стимулирует выработку АКТГ, который, в свою очередь, повышает выработку кортикоидов. Слишком высокий уровень кортикоидов, напротив, подавляет выработку АКТГ, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза и высвобождения в кровь кортикоидов.
Стресс стимулирует выработку АКТГ, который, в свою очередь, стимулирует синтез и высвобождение кортикоидов. Стресс не действует на кору надпочечников непосредственно. Стимуляция секреции АКТГ при стрессе происходит, по-видимому, отчасти под воздействием адреналина, который секретируется в некоторых стрессовых ситуациях. (Это еще один пример сложного взаимодействия различных гормонов.)
Когда гипофиз (возможно, в результате опухоли) постоянно вырабатывает слишком большие количества АКТГ, то одновременно наблюдается повышенная продукция кортикоидов, приводящая к заболеванию, в чем-то сходному с сахарным диабетом. При постоянной стимуляции секреции кортикоидов происходит повышение уровня сахара в крови. Высокое содержание глюкозы в крови приводит к избыточному отложению подкожного жира, что приводит к гротескному ожирению. Первым такую болезнь детально описал американский нейрохирург Харви Кушинг, и с тех пор заболевание носит название болезни Кушинга.
Подобные симптомы могут возникнуть, когда развивается опухоль из ткани коры надпочечников, и та опухоль начинает продуцировать избыточное количество кортикоидов даже без стимулирующего воздействия АКТГ. Такие надпочечниковые опухоли могут привести к преждевременному половому созреванию у детей или к избыточной маскулинизации у женщин. Последнее состояние называется вирилизмом (мужеподобием).
АКТГ обладает способностью усиливать пигментацию кожи у животных и даже у людей. По мере того как снижается секреция кортикоидов при прогрессирующем поражении надпочечников при болезни Аддисона, секреция АКТГ повышается, и концентрация его в крови становится чрезмерно высокой (хотя и бесполезной). В этих случаях развивается усиленная пигментация кожи.
Известно, что у низших животных, особенно у амфибий, существует специальный гормон, который оказывает действие на клетки, продуцирующие пигмент. Поэтому такие животные могут менять окраску в течение нескольких минут. Этот гормон вырабатывается в задней доле гипофиза, па границе с передней долей. Так как этот участок называют иногда промежуточным (по-латыни intermedium), то и гормон получил название интермедии. Несколько лет считалось, что ничего похожего на интермедии не существует у млекопитающих. Однако в 1955 году биохимики Орегонского университета выделили из гипофиза млекопитающих гормон, который стимулировал деятельность меланоцитов - клеток, которые продуцируют кожный пигмент меланин. Гормон был назван меланоцитстимулирующим гормоном или сокращенно, МСГ. Молекула этого гормона, полученная из свиного гипофиза, содержит в своем составе 18 аминокислотных остатков, расположенных в следующем порядке:
Asp glu gly pro tyr lys met glu his phe arg try gly ser pro pro lys asp
Если вы сравните молекулу МСГ с молекулой АКТГ, приведенной на странице 119, то увидите что они содержат одну общую последовательной; из семи аминокислотных остатков - met giu his phe arg try gly.
Обладание этой общей последовательностью может объяснить некоторое перекрывание в свойствах, что видно хотя бы по способности АКТ Г стимулировать деятельность меланоцитов. Выработка МСГ гипофизом стимулируется, как и секреция АКТГ, низким уровнем кортикоидов в крови. При болезни Аддисона оба гормона продуцируются в больших, чем в норме, количествах, и МСГ играет в гиперпигментации более значительную роль чем АКТГ.