Для лекарственных форм, вводимых энтерально, биодоступность может быть менее 100% по двум основным причинам: из-за неполного всасывания и из-за метаболизма при первом прохождении через печень.
Поддерживающая доза (ПД).
В большинстве клинических ситуаций лекарство вводят так, чтобы поддерживать его постоянный уровень в организме, т.е. с каждой дозой должно вводиться количество препарата, достаточное для восполнения элиминированного после предыдущей дозы.
Обычно лекарственная терапия связана с длительным введением лекарственных средств в организм больного. В связи с этим мониторинг (контроль) концентраций в плазме крови протекает в условиях так называемого стационарного состояния. С точки зрения фармакокинетики это состояние когда среднее значение концентрации за отдельный интервал между двумя последующими приёмами или введениями препарата не изменяется.
Стационарное кинетическое состояние – это такое состояние, когда среднее значение концентраций за интервал между двумя последовательными приёмами препарата остается постоянным.
Одна из целей клинической фармакологии заключается в поддержании стационарных концентраций в границах терапевтического диапазона, на уровнях ниже токсических концентраций в плазме крови или других биологических жидкостях или тканях. Сопоставление эффектов и концентраций приводит к установлению «терапевтического диапазона» изучаемого препарата. Однако существующие в литературе данные обычно являются средними по какой-либо группе больных и не могут быть использованы для индивидуального лечения конкретного больного. Только непосредственное измерение концентраций у каждого больного может помочь в его лечении, т.к. позволяет контролировать его клиническую реакцию на препарат.
Стационарной концентрации (Css), равной по величине средней терапевтической (из таблиц), можно достичь, если скорость введения препарата (Vввед) равна скорости его элиминации:
Vввед = Cl x Css, (2)
где Cl – клиренс.
Таким образом, если известна величина эффективной терапевтической концентрации препарата в плазме крови, то, умножив её на Cl препарата, можно получить Vввед.
Заменив в уравнении (2) Css на Ct, можно определить необходимую Vввед для обеспечения поддерживающей дозы лекарственного препарата:
Vввед = (Vel)ss = Cl x Ct, (3)
где (Vel)ss – скорость элиминации лекарственного препарата в стационарном состоянии; Ct – средняя терапевтическая концентрация лекарственного препарата.
Таким образом, если желаемая Ct известна, Cl у данного пациента определяет Vввед. Если лекарство вводится путём с биодоступностью ниже 100%, Vввед, рассчитываемая по уравнению (3), должна быть изменена. Для введения внутрь:
Vввед внутрь = (Vввед) / (F), (4)
где F – биодоступность.
Если режим назначения лекарственного препарата прерывистый, то поддерживающая доза рассчитывается по формуле:
ПД = Vввед внутрь х Dt, (5)
где Dt – интервал между введениями.
Заметим, что Css, достигаемая при постоянной инфузии, или Ct после прерывистого введения зависят только от Cl. Знание Vd и периода полувыведения лекарственного препарата не нужно для предсказания его средней концентрации в плазме.
Пример расчёта ПД.
Для купирования приступа психомоторного возбуждения или эпилептического статуса необходима целевая терапевтическая концентрация диазепама, лежащая в диапазоне от 0,1 до 0,4 мг/л. Выберем величину 0,3 мг/л, лежащую внутри этого диапазона, и проведем расчёты для неё. Мы можем использовать для расчёта показатель среднего Cl диазепама, т.е. 1,62 л/ч/ 70 кг (взятый из табличных данных по препарату в справочнике). Так как лекарство должно вводиться в виде внутривенной инфузии, то F = 1.
Vввед = Cl x ТС = 1,62 л/ч/70 кг х 0,3 мг/л = 0,49 мг/ч/70 кг.
Следовательно, у этого больного расчетная скорость инфузии должна быть около 0,5 мг/ч/70 кг.
После купирования приступа врач может решить поддерживать полученный уровень диазепама в плазме введение его перорально каждые 12 ч, чтобы приблизиться к уровню концентрации при внутривенной инфузии.
F диазепама составляет 0,95 (табличные данные).
Когда интервал между приёмами равен 12 ч, величина каждой ПД (см. далее формулу (10)) должна определяться следующим образом:
ПД = (Vввед х интервал между приёмами)/F = (0,49 мг/ч х 12 ч)/ 0,95= = 6,2 мг.
Таблетка или капсула, содержащая близкую к расчётной (5 мг), может быть назначена для приёма через 12-часовые интервалы, а если лекарство дают один раз в день – 10-12 мг.
Нагрузочная (ударная) доза (НД).
Когда время достижения стационарного состояния ограничено, желательно ввести сначала НД, которая быстро повысит концентрацию лекарственного препарата в плазме до терапевтического уровня. Теоретически необходимо рассчитать величину НД, а не Vввед и в первом приближении этого достаточно.
НД = Vd x Ct (6)
Ударная доза должна обеспечить Ct сразу после введения первой дозы, поэтому она равна Vd x Ct. Например, если для купирования приступа психомоторного возбуждения необходима Ct равная 0,3 мг/л, а средний Cl диазепама равен 1,62 л/ч/70 кг, то чтобы рассчитать ударную дозу диазепама для приёма внутрь, нужно Vd диазепама, равный 77 л (табличные данные), умножить на Ct, тогда НД = 23 мг (77л х 0,3 мг/л). Для большинства лекарств НД может вводиться тем или иным способом однократно.
Период полувыведения.
Для количественного описания процесса элиминации используется ещё один важный параметр, который называют периодом полувыведения лекарственного препарата (Т1/2) из организма (его также называют периодом биологического полураспада, периодом биологической полужизни препарата, периодом полусуществования, полуэлиминации и т.д.). Он характеризует скорость уменьшения содержания препарата в исследуемых жидкостях и тканях организма. Наиболее часто его используют как показатель выведения лекарственных препаратов из плазмы крови. Он равен времени, за которое концентрация препарата уменьшается вдвое.
Между Т1/2 и константой элиминации лекарственного препарата из плазмы крови (Kel) существует простая связь:
Т1/2 = 0,7 / Kel, (7)
где 0,7 – константа связи между Kel и Т1/2 при фармакокинетическом моделировании (ln2 = 0,7).
Т1/2 можно использовать как показатель интервала времени, в течение которого проявляются фармакологические эффекты лекарственного препарата. Длительность действия лекарственных препаратов в значительной степени зависит от вводимой дозы и Т1/2.
За 1 Т1/2 из организма выводится 50% дозы, за 2 – 75% дозы, за 3 – 87,5% дозы, а за 4 – 94% дозы и в организме остаётся около 6% введенной дозы.
Т1/2 также выражает связь между Vd и Cl. В простейшем случае он равен:
Т1/2 = 0,7 х Vd / Cl. (7а)
Cl – параметр, характеризующий скорость выведения лекарства из организма.
В фармакокинетике величины доз и частоту их введения больным определяют с помощью ряда специфических фармакокинетических параметров. Одним из основных является Cl препарата. Термин «клиренс» происходит от английского “clearance” (очищение); он определяет способность организма к элиминации (выведению) препарата. Cl – это комбинированный фармакокинетический параметр, равный произведению скорости выведения (элиминации) вещества из организма на Vd.
Cl = Kel x Vd = Kel x D/C = Vel / C, (8)
Где Vel – скорость элиминации лекарственного препарата, С – концентрация лекарственного препарата.
В простейшем случае Cl лекарственного препарата – это доля Vd лекарственного препарата, выводимая из организма в единицу времени.
Общий Cl препарата – это суммарная Vel по всем путям выведения препарата из организма. Обычно эта величина складывается из почечного и печёночного клиренсов, которые характеризуют элиминирующие способности этих органов, и выражается в единицах объёма, выводимого из организма в единицу времени.
Cl общ = Clпоч+ Clпеч, (9)
где Clобщ – общий, Clпоч – почечный, Clпеч – печёночный клиренсы.
В зависимости от того, изменения какой концентрации в определенных частях организма оцениваются при фармакокинетических исследованиях, будет изменяться и название Cl. Если это концентрация препарата в моче, то речь идёт о Cl препарата почками, если концентрация в плазме крови – о плазматическом Cl препарата и т.д. Метаболический или внепочечный клиренс (Clm) рассчитывается как разность между Clобщ и Clпоч.
Cl – важный фармакокинетический показатель, который помогает разработать рациональный режим дозирования препаратов, и величины Cl, которые приводятся в справочных таблицах, являются показателями скорости удаления препаратов из организма при нормальной функции печени и почек.
Cl и функция почек и печени.
Один из традиционных подходов при коррекции режимов дозирования препаратов основывается на анализе элиминирующей функции почек.
Clпоч препарата обычно можно оценить, измерив величину Cl эндогенного креатинина (Clcr), Clm – с помощью антипириновой пробы.
Один из традиционных подходов при коррекции режимов дозирования препаратов основывается на анализе элиминирующей функции почек у больных, оцениваемой по величине Clm и Clпоч клиренса:
Clt = Css (Clm + Clпоч) / F.
Clпоч препарата обычно пропорционален Clcr и характеризуется линейной зависимостью с коэффициентом пропорциональности (В). Уравнение преобразуется в следующее соотношение:
Clпоч = Clm + B x Clcr.
Если Clm постоянен или незначителен по величине (в случае, если метаболизируется незначительное количество препарата), то клинические изменения или оценка доз по номограммам могут помочь при первичных рекомендациях режима дозирования для больных с недостаточностью функций почек. Кроме того, в данном случае (при постоянном или незначительном по величине Clm) может помочь при первичных рекомендациях и оценка доз по уровням Clcr. Такой подход справедлив для препаратов, которые выводятся из организма главным образом почками.