| 6.2. Препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза. | 6.2. Preparations used at chemotherapy of tuberculosis. | |
| Противотуберкулезные препараты подразделяют на основные и резервные. | Antituberculosis drugs are subdivided on basic and reserve. | |
| Основные препараты (препараты первого ряда): изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E), стрептомицин (S), тиоацетозон (Т). Их назначают в виде отдельных или комбинированных лекарственных форм. | The basic drugs (first line drugs): Isoniazid (H) Rifampicin (R), Pyrazinamide (Z), Streptomycin (S), Ethambutol (E), Thioacetazone (T) they are prescribed separately or in combined forms. | |
| Резервные препараты (препараты второго ряда): протионамид (Pt) (этионамид - Et), канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs) , рифабутин (Rb), ПАСК (PAS), фторхинолоны (Fq). Резервные препараты применяют под наблюдением противотуберкулезного учреждения, в котором осуществляется централизованный контроль качества микробиологической диагностики и лечения туберкулеза. | Reserve drugs (second line drugs): protionamid (Pt) (этионамид- Et), kanamicin (K), amikacin (A), kapreomicn (Cap), cycloserin (Cs), rifabutin (Rb), PAS, phtorchonolones (Fq). The second line drugs are applied under supervision of antituberculosis establishment, in which the centralized quality surveillance microbiological diagnostics and treatment of tuberculosis are carried out. | |
| Изониазид (Isoniazidum). | Isoniazid. | |
| Изониазид - производное изоникотиновой кислоты (ГИНК). К препаратам группы ГИНК относят метазид, фтивазид, салюзид. | Isoniazid is derivative of the izonicotinic acid. To drugs of this group refer metazid, ftivazid, calusid. | |
| Фармацевтические свойства.. Изониазид быстро проникает в цианид – ингибирующий кислород зависимый процесс МБТ с активной жизнедеятельностью. Внутри МБТ, изониазид взаимодействует с catG, продуктом гена [catalase-peroxidase энзим] и формирует активную половину. Активизированный препарат связывает и подавляет активность гена inhA, кодирующего enoy1 редуктазу. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты в МБТ, с помощью специфического воздействия на синтез насыщенных жирных кислот, сщстщящих более 26 углеродных радикаловб взывая удлинение жирных кислот как мишень их действия. Поскольку изониазид также является мощным ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, он может усиливать восприимчивость бактерий к реактивной разновидности кислорода, продуцируемого в фагосомах макрофагов. Изониазид также действует как антиникотинамид адениндинуклеотид [НАД] метаболит и может также взаимодействовать с микобактериальным белком. Белки, кодирующие inhA в MBT способствуют накоплению или активизации изониазида. | Mechanism of action. Isoniazid is rapidly transported into actively growing MBT in a cyanide – inhibitable oxygen-dependent process. Once inside , isoniazid interacts with the catG gene product [the catalase-peroxidase enzyme] and forms the active moiety. The activated drug binds and inhibits the inhA gene encoded enoy1 reductase. Isoniazid inhibits mycolic acid syntesis in MBT by a specific inhibitory effect on the syntesis of saturated fatty acids greater than 26 carbons, implicating elongation of fatty acids as a target for its action. As isoniazid is also a potent inhibitor of the mycobacterial catalase-peroxidase , it may inhance the susceptibility of the bacteria to reactive oxygen species generated in the macrophage phagosomal compartments. It also acts as antinicotinamide adenine dinucleotide [NAD] metabolite and may also react with mycobacterial protein. Proteins coding inhA in MBT concentrate or activate isoniazid. | |
| Изониазд хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и легко проникает во все жидкие структуры оранизма. Он метаболизируется fctnbkzwbtq в печени и в основном выводится почками. На основании скорости ацетиляции, человеческие популяции делят на на "быстрых" или "медленных" ацетиляторов / инктиваторов изониазида. Время полураспадаварьирует от одного до трех часов. Скоротсь инактивации однако, не влияет на антитуберкулезную активность или с гепатотоксичностью. | Isoniazid is well absorbed from the gastrointestinal tract and readily distributes in all body fluids. It is metabolized by acetilation in the liver and is mainly excreted by the kidneys. Based on the rate of acetylation, the population can be divided in “fast” or “slow” acetylators. Its half-life varies from one to three hours. The acetylator status however, does not interfere with the antituberculosis effect or the incidence of hepatotoxicity. | |
| Изониазид переносится хорошо, однако могут возникать побочные явления такие как гепатотоксичность и периферический неврит. Реакции гиперчувствительности, такие как сыпи , артралгии, ревматоидный синдром встречаются редко, только при токсичных концентрациях. | Isoniazid is generally well tolerated but the adverse effects observed are isoniazid-induced hepatotoxicity and peripheral neuritis. Hypersensitivity reactions like rashes, arthralgia and rheumatoid syndrome are uncommon and neurological disturbances are only seen in toxic concentrations. | |
| При приеме изониазида перифереческий неврит связан с дефицитом пиридоксина и наиболее часто наблюдается среди больных, прерасположенных к невритам: лица с пониженным питанием, алкоголики, больные сахарным диабетом и беременных женщин. | Peripheral neuritis caused by isoniazid is due to perydoxine deficiency and is most often seen in patients who are predisposed to neuritis e.g., malnourished individuals, alcoholics , patients with diabeted mellitus and pregnant women. | |
| Преимущества изониазида состоят в том, что этот препарат обладает очень мощным бактерицидным эффектом. Относительно редко вызывает побочные реакции. Сравнительно дешевый. В связи с высокой эффективностью, его терапевтическая доза небольшая. Изониазид обычно назначается внутрь. В особых случаях его можно назначать внутривенно и подоболочечно. Высоко эффективные концентрации препарата достигаются во всех тканях и ЦНС. Отсутствует перекрестная устойчивость с другими препаратами. Скорость превращения в неактивную форму (ацетиляция) среди различных популяциях варьирует. У медленных инактиваторов, более часто появляется периферическая нейропатия. | The advantages of isoniazid are that it is a very powerful (bactericidal) drug. It has very few adverse effects. It is very cheap. Because it is so powerful, the dose is small. Isoniazid is normally given by mouth. In special circumstances it can be given intravenously and intrathecally. Highly effective concentrations of the drug are obtained in all tissues and the CSF. There is no cross-resistance with other drugs. The rate of conversion of isoniazid to an inactive form (acetilation) varies in different races but is of no practical importance in standard treatment. However slow inactivators are more likely to get the complication (peripheral neuropathy). | |
| Назначение и стандартные дозы. 1. Ежедневно: 300 mg (дети 5 mg/kg) однократно. 2. Интермиттирующий (2 раза в неделю) 15 mg/kg, плюс пиридоксин (Витамин В6) 10 mg с каждой дозой. Максимум 750 mg. или 10 mg/kg (3 раза в неделю). 3. Милиарный туберкулез или менингит: 5-10 mg/kg 4. Химиопрофилактика: 5 mg/kg. 5. Внутривенно: 200-300 mg (для взрослых) 100-200 mg (для детей). Изониазид выпускается отдельно или в составе комбинированных препаратов. | Preparation and standard doses. 1. Daily: 300 mg (children 5 mg/kg) in a single dose 2. Intermittent (x 2/week): 15 mg/kg plus pyridoxine (Vit. B6) 10 mg with each dose: maximum 750 mg. (x 3/week): 10 mg/kg. 3. Miliary or meningeal tuberculosis: 5-10 mg/kg. 4. Chemoprophylaxis: 5 mg/kg. 5. Intravenously: 200-300 mg (adults) 100-200 mg (children) Isoniazid is supplied as tablets of isoniazid alone or combined with other drugs. | |
| Метазид (metazidum), доза 20 мг/кг и фтивазид (Phthivazidum) доза 30-40 мг/кг в сутки в таблетках по 0,5 г. Салюзид растворимый (Saluzidum solubile) 5%, вводится в/м, в/венно, внутрилюмбально, эндобронхиально. | Metazidum, dose 20 mg/kg and phthivazidumdose 30-40 mg/kg per day in tablets 0,5 gг. Saluzidum solubile 5%, introduce intra mascular, intra vein intra lumbar, endobronchal. | |
| Побочные реакции при приеме изониазида встречаются редко. Генерализованные сыпи на коже наблюдаются редко. | Adverse effects. Adverse effects of isoniazid are uncommon. Generalised skin rashes rarely occur. | |
| Периферическая нейропатия - основное побочное явление (ощущение покалывания и нечувствительности в области верхних и нижних конечностей). Побочные явления чаще всего наблюдаются среди больных с недостаточным питанием или при приеме больших доз. Побочные явления можно купировать назначением 100-200 mg пиридоксина ежедневно или предупредить назначением 10 mg пиридоксина ежедневно с самого начала лечения изониазидом. Назначение больших доз изониазида (режим 2 раза в неделю) следует сочетать с назначением пиридоксина. | Peripheral neuropathy (tingling and numbness of the hands and feet) is the main adverse effect. It is commoner in malnourished patients and with high doses. It can be treated by giving 100-200 mg pyridoxine daily. It can be prevented by giving 10 mg piridoxine daily. It is worth giving routine pyridoxine with high dosage isoniazid (for instance in twice weekly treatment). | |
| Гепатит может наблюдаться среди больных старше 35 лет. Необходим контроль за функцией печени и назначение гепатопротекторов (напр. эссенцеале | Hepatitis may also occur especially in patients more than 35 years old. | |
| Изониазид взаимодействует с прпаратами, назначаемыми при эпилепсии (противосудорожные), в связи, с чем дозировки таких препаратов должны быть уменьшены во время химиотерапии. | Isoniazid interacts with drugs given for epilepsy (anti-convulsants) and dosages of these drugs may need to be reduced during chemotherapy. | |
| Рифампицин. | Rifampicin. | |
| Полусинтетическое производное Рифамицина В, продуцируемый ий антибиотик широкого спектра действия Amycolatopsis mediterranei. Является бактерицидным в отношении МБТ. | Rifampicin is a semi-synthetic derivative from rifamycin B produced by Amycolatopsis mediterranei. It is bactericidal for MBT. | |
| Фармацевтические свойства. Рифампицин, связываясь с с beta-субединицей микобактериальной ДНК зависимой РНК полимеразы, предотвращает инициирование транскрипции. Препарат активен в отношении МБТ, внутри и вне клеток и имеет особо быстрый эффект на медленно растущих МБТ, находящихся в казеозном содержимом, где pH нейтрален, а содержание кислорода снижено. | Mechanism of action. Rifampicin acts by binding to the beta-subunit of mybacterial DNA-dependent RNA-polymerase and prevents initiation of transcription. It is active against both extrcellular and intrcellular organisms, and has a particularly rapid action against slow growing bacilli in the caseous material where pH is neutral but oxygenation is poor. | |
| Рифампицин хорошо всасывается через желудчно-кишечный тракт и свободно проникает в легкие, печень, кости, мочу и слюну. Приблизительно четыре процента от плазменной концентрации найден в церебро-спинальной жидкости при воспаленных менингелаьных оболочках. Рифампицин деацелируется в печени до активного метаболита и оба (рифампицин и его метаболит) выделяется с желчью. Рифампицин, содержащийся в желчи повторно всасывается из кишечника, таким образом формируется энтеро-печеночная циркуляция. Приблизительно 70 % рифампицин выводится из организма с калом, остальное с мочой. | Rifampicin is well-absorbed from the gastrointestinal tract and freely distributes to the lungs, liver, bone, urine and saliva. Approximately four per cent of plasma concentration is found in CSF of patients with inflamed meninges. Rifampicin is deacetulated in the liver to an equally active metabolite and both excreted in bile. The biliary rifampicin is reabsorbed from the gut and enterohepatic circulation is established. Approximately 70% of the dose is excreted in faeces, and the remainder in urine. | |
| Рифампицин назначается внутрь однократно, вместе с тем имеется форма для внутривенного введения. Отсутствует перекрестная устойчивость с другими противотуберкулезными препаратами. Высоко эффективные концентрации достигаются во всех тканях и умеренно эффективные в ЦНС. Хотя стоимость препарата выше, чем большинство других противотуберкулезных препаратов, результаты лечения настолько хороши, что химиотерапия оказывается более дешевой, в расчете на вылеченный случай. | Rifampicin is always given per os in a single dose, but there is form for intravenous introduction. There is no cross-resistance to other anti-tuberculosis drugs. Highly effective concentrations obtained in all tissues and moderate levels in the CSF. Although the cost is higher than most other usual drugs, the results are so good that chemotherapy may be cheaper per cured case. | |
| Применение и дозировка. Ежедневно при весе тела: 1. 55 кг и более - максимальная доза 600 mg; 2. до 55 кг - 450 mg (максимально 10 mg/kg); 3. дети 10 mg/kg (максимально 450 mg). Интермиттирующий режим: По 450 mg два или три раза в неделю. Принимать препарат следует за 30 минут до завтрака. | Preparation and dose. Daily, depending on body weight: 1. 55 kg body-weight and over 600 mg 2. Under 55 kg: 450 mg (10 mg/kg, maximum) 3. children 10 mg/kg (maximum 450 mg) Intermittent: 450 mg twice or thrice weekly. It should be taken half an hour before breakfast. | |
| Форма выпуска. Рифампицин выпускается в капсулах, таблетках, в ампулах и в виде сиропа, отдельно, а также в составе комбинационных препаратов | Preparation. It is supplied as capsules or tablets, ampoules (syrup is also available) either alone or combined with other drugs. | |
| Больных необходимо предупреждать, что при приеме рифампицина может иметь место изменение цвета мочи, пота, слез в розово-красный цвет. | All patients should be warning that rifampicin colors the urine, sweat and tears pink. | |
| Основные побочные реакции возникают при ежедневном приеме препарата со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, отсутствие аппетита, умеренная боль в животе, диарея), тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия, лейкопения. | Adverse reactions. The main side-effects when the drug is given daily are gastro-intestinal: nausea, anorexia and mild abdominal pain, diarrhea occurring less frequently. | |
| Кожные реакции в виде умеренного покраснения и зуда кожи иногда в виде сыпи наблюдаются редко. Вооозможны тромбоз глубоких вен, анафилактические реакции, нарушения зрения. | Cutaneous reactions in the form of mild flushing and itchiness of the skin, and occasionally a rash, occur very infrequently. | |
| Гепатит наблюдается очень редко, если в анамнезе больного нет указаний на болезни печени или алкоголизм. Показано, у таких больных, регулярно определять функцию печени. Существенное повышение билирубина может иметь место среди больных с застойной сердечной недостаточностью. | Hepatitis is extremely uncommon unless the patient has a history of liver disease or alcoholism. It is wise to estimate liver function from time to time in such patients. A significant rise in billirubin may occur in patients with congestive cardiac failure. | |
| Следующие побочные эффекты (синдромы) могут возникать главным образом у больных, получающих интермиттирующее лечение. 1. «Гриппозный» синдром: озноб, недомогание, головная боль и боль в костях. 2. Возникновение тромбоцитопении, пурпуры, снижение концентраций тромбоцитов и геморрагии. В данной ситуации необходимо немедленно приостановить лечение. 3. Респираторный и шоковый синдром: одышка, хрипы в легких, падение кровяного давления, коллапс. 4. Острая гемолитическая анемия и почечная недостаточность. 5. Абдоминальный синдром. 6. Анафилактический шок. | The following patterns of adverse effects (syndromes) occur mostly in patients having intermittent treatment. 1. 'Influenza' like syndrome, shiveriness, malaise, and headache and bone pain. 2. Thrombocytopenia and purpura: platelets fall to a very low level and hemorrhages occur. It is essential to stop treatment immediately. 3. Respiratory and shock syndrome: shortness of breath, wheeziness, fall in blood pressure, collapse. 4. Acute hemolytic anemia and renal failure. | |
| Рифампицин нельзя назначать повторно, если ранее имели место шоковый синдром, острая гемолитическая анемия или острая почечная недостаточность. | Rifampicin should never be given again if the shock syndrome, acute hemolytic anemia or acute renal failure has occurred. | |
| Рифампицин и другие препараты. Рифампицин активирует ферменты печени, которые могут более быстро, чем в норме, метаболизировать другие препараты. Такими препаратами могут быть противозачаточные эстрогены, антикоагулянты в таблетках, содержащие кумарин, противодиабетические препараты для применения per os, дигоксин, метадон, морфий, фенобарбитал, антикагулянты и др. | Rifampicin and other drugs. Rifampicin stimulates liver enzymes which may break down other drugs more rapidly than normal. This includes the estrogens in the contraceptive pill, oral coumarin anticoagulants, oral diabetic drugs, digoxin, methadone, morphine, phenobarbitone and others. | |
| Стрептомицин. | Streptomycin. | |
| Стрептомицин - антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Стрептомицин продуцируется Streptomyces griseus, принадлежит семейству аминогликозид-аминоциклитол антибиотиков, является бактерицидным в отношении широкого спектра Грамм положительных и Грамм отрицательных ифктерий. | Streptomycin is produced by Streptomyces griseus. It is a member of the aminoglycoside-aminocyclitol group of antibiotics and is bactericidal against wide veriety of gram-negative and gram-positive bacteria. | |
| Фармакологические свойства. Стрептомицин, подавляет синтез белка мактерий. Рибосомальная 30s субединица предположительно является первичным сайтом внутриклеточного действия стрептомицина и других аминогликозидов. Рибосомальная 30s субединица состоит из 21 белка и отдельной 16s молекулы рибонуклеиновой кислоты [РНК], из которых по крайней мере три белка и возможно 16s молекулы рибонуклеиновой кислоты ответственны за стрептомицин связываюий сайт. Эти связывающие блоки инициируют синтеза белка, приводя к накоплению неправильных инициирующих комплексов инициирования "стрептомицин моносом”. Аминогликозиды являются причиной неправильного прочтения мРНК и включение направлиьных аминокислот в растующую полипептидную цепь. МБТ быстро становятся устойчивами к стептомицину, если препарат только один. Однако, когда стрептомицин используется в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами ( изониазид, рифампицин ) то является бактерицидным и предотвращает появление резитснтности. Стрептомицин в основном является активнымв отношении популяций МБТ, содержащихся в в полостях распада где pH низкий. | Mechanism of Action. Streptomycin acts by inhibiting bacterial protein synthesis. The 30s ribosomal subunit seems to be the primary intracellular site of action of streptomycin and other aminoglycosides. The 30s ribosomal subunit consists of 21 proteins and a single 16s molecule of ribonucleic acid [RNA}, of which at least three proteins and perhaps the 16s ribosomal subunit contribute to the streptomycin-binding site. This binding blocks the initiation of protein synthesis, leading to accumulation of abnormal initiation complexes of “streptomycin monosomes”. The aminoglycosides also cause misreading of the mRHA template and incorporation of incorrect amino acids in the growing polypeptide chain. MBT rapidly becomes resistant when this agent is used alone. However, when used in combination with other drugs such as isoniazid and rifampicin, streptomycin is bactericidal and prevents the emergence of resistant strains. It is mainly active against bacterial populations in cavities where the pH is low. | |
| Стрептомицин не всасывается из кишечника, в связи с этим он вводится внутримышечно. После введения, стрептомицин проникает в большинство тканей организма. Концентрации его очень низкие в нормальной ЦНС (цереброспинальная жидкость), однако концентрации его становятся относительно выше при менингите. Стрептомицин проникает через плаценту. Поскольку стрептомицин почти полностью выводится из организма через почки, дозировку препарата необходимо снижать для больных со сниженной функцией почек и старших возрастных групп. | Streptomycin is not absorbed from the intestine so it should be administered by intramuscular injection. It diffuses readily into most body tissues. The concentrations are very low in normal CSF (cerebrospinal fluid) but the levels are higher if there is meningitis. It does however cross the placenta. As it is excreted almost entirely through the kidney the dosage has to be lowered in patients with poor renal function and in older age groups. | |
| Способ применения и дозы. Стрептомицина сульфат для внутримышечного введения выпускается в виде порошка в пузырьках. Для приготовления раствора в пузырек добавляют дистиллированную воду. Раствор следует приготавливать непосредственно перед введением. Необходимо контролировать, чтобы место ежедневной инъекции стрептомицина менялось при каждом введении. Ежедневные в/м введения стрептомицина, в один и тот же участок, очень болезненны. Поскольку инъекции стрептомицина болезненны, детям его назначают только при большой необходимости. | Preparation. Streptomycin sulphate for intramuscular injection is supplied as a powder in vials. It is made into a solution by adding distilled water. Ideally, solutions should be prepared immediately before administration. Make sure the nurse gives the injection into a different site each day. Daily injections into the same site are very painful. Because it is painful, only give streptomycin to children if it is essential. | |
| ВИЧ может распространяться инфицированными иглами. Если нет возможности использовать отдельную иглу для каждого пациента, или если отсутствует возможность надежной стерилизации, следует заменить стрептомицин на этамбутол. Это особенно важно, в регионах с повышенной распространенностью СПИДА. | HIV can be spread by infected needles. If you cannot use a new needle for every patient, or if you cannot be sure that sterilisation is absolutely reliable, you should substitute ethambutol for streptomycin. This is particularly important if you are working in an area which has a high prevalence of AIDS. | |
| Дозировка стрептомицина | ||
Побочные реакции. Основные побочные реакции - кожная гиперчувствительность и ототоксичность (повреждение восьмого краниального нерва). Из других побочных эффектов практическое значение имеют: ангионевротический отек, эозинофилия, сывороточная болезнь. Реже возникают гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.