Сняв с себя обвинения на синоде в Тире, Афанасий решил поехать в Константинополь, чтобы изложить свои доводы императору. Но при дворе большим влиянием пользовался Евсевий Никомидийский, и Афанасий не смог добиться приема у императора. Тогда он решился на смелый шаг. Однажды, когда Константин совершал верховую прогулку, низкорослый епископ Александрийский подбежал к лошади императора, схватился за узду и не выпускал ее, пока не добился аудиенции. Учитывая политическую обстановку при дворе, такие методы были, возможно, оправданными. Но они лишь привели Константина к убеждению, что Афанасий действительно был опасным и необузданным фанатиком. Поэтому некоторое время спустя он с вниманием отнесся к словам Евсевия Никомидийского, что Афанасий похвалялся, будто может приостановить перевозку пшеницы из Египта в Рим. На основании обвинений Евсевия Константин выслал Афанасия из Александрии и отправил его на Запад в город Трир.
Вскоре, однако, Константин умер, окрещенный перед смертью Евсевием Никомидийским, и его сменили трое сыновей - Константин II, Констант и Констанций. Трое братьев решили, что все сосланные епископы (а их было немало) могут вернуться к своим кафедрам.
Но возвращение Афанасия в Александрию было не концом, а началом долгого периода борьбы и ссылок. В Александрии большим влиянием пользовались сторонники ариан, и теперь они утверждали, что ввиду своего долгого отсутствия Афанасий не является больше законным епископом. Его соперник, некий Григорий, пользовался поддержкой властей. Поскольку Афанасий отказывался передать ему церковные здания, Григорий решил захватить их силой, в результате чего произошли такие крупные беспорядки, что Афанасий поспешил покинуть город, дабы избежать дальнейшего насилия. Ходили слухи, что всю вину за беспорядки власти возлагали на Афанасия. Они подтвердились, когда в порту по распоряжению наместника ему запретили выезд. В конце концов ему удалось уговорить одного судовладельца, который тайно вывез его из порта и доставил в Рим.
Пребывание Афанасия в Риме было плодотворным. Как ариане, так и никейцы добивались поддержки епископа Римского Юлия. Афанасию удалось лично изложить никейскую позицию, и вскоре он стал пользоваться поддержкой римского духовенства, принявшего сторону никейцев против ариан. В конце концов собравшийся в древней столице синод объявил Афанасия законным епископом Александрии, а Григория узурпатором. Хотя это решение не означало, что Афанасий может немедленно вернуться в Александрию, оно тем не менее свидетельствовало о поддержке Западной церковью никейских принципов и лично Афанасия.
После смерти Константина II Констант, ставший единственным императором Запада, попросил Констанция, правившего на Востоке, разрешить Афанасию вернуться в Александрию. Как раз тогда Констанций нуждался в поддержке брата, поэтому он удовлетворил его просьбу, и Афанасий вернулся в Александрию.
Под управлением Григория в Александрии сложилась такая обстановка, что народ встретил Афанасия как героя и освободителя. Такому положению дел способствовало, возможного, что Григорий и ариане представляли эллинизированную знать, а Афанасий был человеком из народа. Во всяком случае ему был оказан шумный и радостный прием. Кроме жителей города, его встречали пришедшие из пустыни монахи. При такой поддержке Афанасий в течение примерно десяти лет был огражден от нападок противников. За это время он укрепил связи с другими защитниками ортодоксальности, с которыми вел оживленную переписку. В те же годы он написал несколько трактатов против арианства.
Но император Констанций был убежденным сторонником арианства, и ему хотелось избавиться от этого защитника никейской веры. При жизни Константа Констанций терпел присутствие Афанасия, который мог рассчитывать на поддержку западного императора. Затем некий Магненций попытался захватить власть на Западе, и Констанцию пришлось бросить все силы на борьбу с новым соперником.
Наконец, в 353 году, когда он был уже правителем всей империи, Констанций почувствовал достаточную уверенность в себе для проведения открытой проарианской политики. В результате угроз и применения силы все больше епископов принимали арианские взгляды. Говорят, что когда Констанций приказал синоду осудить Афанасия и ему ответили, что это невозможно, поскольку церковные каноны не позволяют осуждать человека, не выслушав его, император заявил: "Моя воля - вот канон церкви". Под давлением такой явной угрозы многие епископы подписали осуждение Афанасия. Те, кто отказались, были сосланы.
Если верить авторам тех лет, Констанций опасался влияния Афанасия в Александрии и хотел просто удалить его из города, не прибегая к высылке. Афанасий получил письмо, в котором император сообщал о предоставлении ему аудиенции, которой он не просил. Епископ вежливо ответил, что, по-видимому, произошла ошибка, ибо он не просил о такой чести, и что он не хочет отнимать у императора его драгоценного времени. Тогда Констанций приказал ввести в Александрию войска. Когда легионы заняли свои места и любой бунт мог быть подавлен, наместник от имени императора приказал Афанасию покинуть город. В ответ Афанасий показал выданное ранее императорское предписание, согласно которому ему разрешалось вернуться в Александрию. Здесь какая-то ошибка, сказал он наместнику, ведь не может же император противоречить сам себе.
Вскоре после этого, когда Афанасий совершал обряд причащения в одной из церквей, наместник приказал окружить здание и вместе с группой вооруженных воинов ворвался в него. В возникшей суматохе Афанасий призвал собравшихся петь Пс. 135 с рефреном: "Ибо вовек милость Его". Пока одни пели, а другие пытались скрыться, воины пробирались сквозь толпу. Присутствовавшие на службе священнослужители окружили Афанасия плотным кольцом - он не хотел бежать, пока его паства не окажется в безопасности. Но затем он потерял сознание, и священникам каким-то образом удалось перенести его в безопасное место.
С этого момента Афанасий стал как будто бы призраком. Власти искали его повсюду, но безуспешно. Он нашел убежище у своих верных союзников - монахов в пустыне. Эти монахи поддерживали между собой связь, и когда представители имперской власти приближались к его укрытию, он просто переходил в более надежное место.
С монахами в пустыне Афанасий прожил пять лет. За эти годы никейскому движению были нанесены тяжелые удары. Имперская политика придерживалась откровенно арианской ориентации. Несколько синодов были вынуждены поддержать арианство. В конце концов даже Осия Кордовского и Либерия Римского, людей весьма преклонного возраста, вынудили подписать арианское исповедание веры. Хотя многие епископы и другие церковные деятели сознавали неприемлемость арианства, в условиях его столь решительной поддержки со стороны государства бороться с ним было очень трудно. Апогеем арианства стал собор в Сирмии, открыто отвергнувший решения Никейского собора. Ортодоксальные лидеры назвали его "сирмийским богохульством".
Констанций неожиданно умер, и на смену ему пришел его двоюродный брат Юлиан. Новый император не был заинтересован в поддержке ни одной из сторон, поэтому он просто отменил все постановления о высылке епископов. Он надеялся, что противники будут ослаблять друг друга и тем самым способствовать достижению его цели по возрождению язычества. Одним из последствий этого решения стало возвращение Афанасия в Александрию, где он развернул столь необходимую кампанию богословской дипломатии.
Афанасий пришел к выводу, что несогласие многих с Никейским символом веры объясняется опасением, что утверждение о единосущности Сына с Отцом может быть истолковано как отрицание всяких различий между Отцом и Сыном. Поэтому они предпочитали говорить не о "единосущности", а о "подобосущности". Эти понятия выражались греческими словами homoousios (единосущный) и homoiousios (подобосущности). Никейский собор провозгласил Сына homoousios Отцу. Но теперь многие говорили, что они считают Сына homoiousios Отцу.
Ранее Афанасий безоговорочно отстаивал никейскую формулировку и заявлял, что сторонники формулировки о "подобосущности" - такие же еретики, как и ариане. Но теперь, будучи уже в преклонных годах, епископ Александрии признавал обоснованность взглядов христиан, которые, отвергая арианство, в то же время не могли признать, что между Отцом и Сыном нет никаких различий.
В ходе многочисленных бесед Афанасий убедил многих из них, что никейскую формулировку можно истолковывать в смысле "подобосущности". Наконец, на синоде, собравшемся в Александрии в 362 году, Афанасий и его последователи заявили, что Отца, Сына и Святого Духа можно считать "единосущными", только если при этом не подразумевается отвержение различий между ними, и что вполне можно говорить о "трех сущностях" при условии не понимать под этим существование трех богов. Именно на этом основании большинство церквей признали решения Никейского собора, которые затем были утверждены на II Вселенском соборе, собравшемся в Константинополе в 381 году. Но Афанасий не увидел этой победы, достижению которой он посвятил большую часть жизни.