При динамическом КТ и МРТ у 11 пациентов отмечалось появление пузырьков воздуха в проекции очага после ЭХЛ, исчезающих в течение 2-3 месяцев. Пневматизация очага имела высокую степень корреляции с патоморфозом тканей в зоне лизиса 3-4 степеней (Рис 5). Не наблюдалось зависимости размеров, структуры очагов и других денситометрических показателей и степенью патоморфоза тканей. У 13 человек проведены контрольные биопсии через 6 месяцев, а у 9 больных – через 12 месяцев после лечения – выявлена грубоволокнистая рубцовая ткань в зоне очага без признаков опухолевого роста. При УЗ – мониторинге границы остаточного очага нечеткие, структура его неоднородная, эхогенность по сравнению с исходным состоянием снижена. Гемодинамика в очаге ослаблена, ангиоархитектоника этой зоны представлена преимущественно венозными сосудами, скоростные показатели низкие, кровоток имеет турбулентный характер. В зоне ЭХЛ роста новых фокусов метастазов не выявлено в течение всего срока наблюдения (18 месяцев). Прогресс заболевания осуществлялся в виде роста опухолевой ткани вне зоны лизиса и новых фокусов поражения в других сегментах печени.
При анализе осложнений выделены две группы:
а) Непосредственно связанных с манипуляцией:
- подкапсульные гематомы (34%-в на период освоения методики,8%-в дальнейшем);
- болевой синдром при ЭХЛ (4-6 баллов по визуально–аналоговой шкале), (27%);
- внутрибрюшное кровотечение (3%, тромбоз мелких венозных сосудов(13%).
б) Специфические побочные эффекты ЭХЛ:
- чувство «ударов» электротоком - непосредственное осложнение (12%);
- токсический гепатит в виде отсроченного осложнения (84%).
Появление гематом и кровотечения обусловлено начальными этапами работы (отработка методики, несовершенство электродов), которые были ликвидированы через 3 месяца после начала работы. Выбрана оптимальная локализация электродов: не менее 10 мм от крупных сосудов, диаметр электродов должен не превышать 2 мм.
Морфологическим субстратом токсического гепатита у 35 больных являлось образование тканевого детрита в зоне метастаза во время и после сеанса ЭХЛ. Гепатит имел доброкачественное клиническое течение и полностью купировался в течение одного месяца по клиническим данным.
Качество жизни больных улучшалось в течение 1-3 месяцев, стабилизировалось в течение 4-6 месяцев и медленно снижалось к 12-18 месяцу
Полный ответ на лечение (применялись стандартные методики, принятые в онкологии, т.е.оценка клинико-инструментальных данных через 1 месяц после ЭХЛ ) наблюдался у 14 больных с размером очагов до 40 мм. (33,6%), частичный-12 пациентов(26,4%),стабилизация процесса отмечалась у 8 человек(18,2%) прогресс-9 больных . Даже при отсутствии полного ответа целесообразны повторные сеансы ЭХЛ для проведения циторедуктивной терапии и улучшение индекса качества жизни. Шестимесячная выживаемость составила у больных с неколоректальными метастазами 78%, с колоректальными-89%,одногодичная выживаемость составила 67% и 85,5%; 1,5 летняя - 32,7% и 81,3%, двухлетняя – 5,4% и 23,2% соответственно. Медиана выживаемости составила 12,6 месяца.
Имея данные о 1,5 – летней выживаемости и спектре побочных эффектов можно провести анализ оптимального места ЭХЛ в комбинированном лечении метастазов в печени. Показатели ответа на лечение метода ЭХЛ выше, чем при использовании 96% этанола [1, 5]. Метод электрохимического лизиса сравним с селективной химиотерапией и выше по сравнению с традиционной химиотерапией [2, 9, 10, 30, 31]. ЭХЛ имеет значительное преимущество перед химиотерапией в виде отсутствия клинически значимых осложнений.
Нами сделана попытка сравнить результаты лечения ЭХЛ с основными отечественными работами по метастатическому раку печени (таблица 3). Как следует из таблицы, методика ЭХЛ, безусловно, эффективнее для получения немедленного и раннего отсроченного эффекта при метастазах до 50 мм., чем химиотерапия. При оценке отдаленных результатов методика лизиса сравнима с другими способами лечения в первые 1,5 года наблюдения (таблица 4). К концу второго года наблюдается снижение выживаемости после ЭХЛ. Это объясняется тем, что электрохимический лизис является локальным видом лечения, которому присущи недостатки местного воздействия на опухоль (отсутствие механизмов борьбы с возникновением новых фокусов поражения вне зоны лечения). С другой стороны, использование системной ПХТ не смогло качественно повлиять на показатели выживаемости в связи с исчерпанием возможностей системного действия химиопрепаратов. Наиболее интересно сравнение ЭХЛ и радиочастотной аблации (RFA). Однако, по доступным нам литературным источникам провести сравнительный анализ по требованиям доказательной медицины чрезвычайно сложно. Отсутствует единый методологический подход к дизайну исследования, нет унификации критериев эффективности, в большинстве публикаций нет подразделения на различные градации ответа опухоли на лечение. Мы приводим данные McGahan J. P. [29] в табл. 5, где указаны основные работы по RFA. Указаны цифры только полного ответа на лечение, длительность наблюдения не превышает 1,5 лет. Используя табл. 3, 4, 5 можно сделать вывод, что ЭХЛ и RFA сравнимы по клинической эффективности.
В сравнении с радиочастотной аблацией, метод ЭХЛ оптимален для очагов до 30-50 мм в диаметре, RFA – для более крупных 50–100 мм фокусов поражения. ЭХЛ имеет меньшее количество осложнений, т.к. температура в зоне лизиса не изменяется [25, 27]. При RFA температура достигает 800С, что имеет высокую вероятность «температурного шока» гепатоцитов. Эффективность этих методов при одинаковых размерах метастазов сравнима. Длительность лизиса при ЭХЛ несколько больше, чем при RFA [3, 29, 32]. Так же при ЭХЛ применяется местная анестезия, что в отличие от других видов локального лечения экономически более предпочтительно. Abdalla E. et al. [21] приводит 4-летнюю выживаемость после RFA у больных с колоректальными метастазами – 22%; в комбинации RFA + оперативное лечение 4-летняя выживаемость составила 36%. Эти данные доказывают необходимость комбинации любого метода локального воздействия на метастатический очаг с оперативным пособием и дальнейшей химиотерапией [12, 18, 34].
Вышеуказанные данные нашей работы требуют пересмотра критериев оценки эффективности локального малоинвазивного лечения единичных злокачественных поражений печени. Классический «золотой» стандарт оценки ответа на лечение после химиотерапии или лучевой терапии в виде КТ или МРТ с оценкой размеров, контуров, структуры очагов в данном случае неприменим. Это связано с тем, что данные методы не дают статистически достоверных данных о патоморфозе ткани опухоли и печени в зоне воздействия. Целесообразно, в оценке немедленных результатов применять УЗТ (режимы CW и PW) и мультифокальные биопсии зоны лизиса. В отсроченном периоде использовать 2-х этапную систему :вначале КТ или МРТ+УЗТ (режим цветного допплеровского картирования),а затем прицельную пункцию сомнительных участков в зоне остаточного очага и паренхимы печени на границе зоны воздействия. В отдаленном периоде можно применять классические оценочные критерии (размер, контуры, структура очага)+прицельные пункции под УЗ-контролем участков сомнительных в плане рецидива (таблица 6).
ВЫВОДЫ.
1.Малоинвазивный ЭХЛ эффективен у метастазов размерами до 40 мм. c режимом
лизиса: I=100 mA и t=30-40 мин.в пределах паллиативного комбинированного лечения в сочетании с полихимиотерапией;
2. При метастазах размерами более 50 мм. ЭХЛ проводится с геометрическим позиционированием электродов в очаге несколькими сеансами для достижения полного некроза во всем объеме метастатического фокуса;
3. Повторные сеансы лизиса проводятся при частичном ответе ч/з 5 мес., при стабилизации ч/з 2 мес. чрескожно только для достижения циторедуктивного эффекта и/или для улучшения качества жизни больных.
4. «Золотой» стандарт оценочных критериев эффективности ЭХЛ- мультифокальная биопсия зоны лизиса под УЗ-контролем.
Нерешенные вопросы в применении электохимического лизиса:
1. Оценка патоморфоза тканей метастаза и печени в зоне лизиса на субклеточном уровне?
2. Скорость репарации опухоли при II-III ст. патоморфоза после ЭХЛ ?
3. Клиническое значение феномена «электрометки» в отдаленном периоде, его взаимосвязь с апоптозом ?
4. Органное/Организменное влияние ЭХЛ (отдаленные клинические последствия)?
5. Введение локального лечения в стандарт комбинированной терапии больных со злокачественными новообразованиями в рамках страховой медицины?
6. Выбор оптимальной комбинации:
o ЭХЛ - операция - системная ПХТ ?
o ЭХЛ+ПХТ - операция - селективная ХТ +ЭХЛ ?
o ЭХЛ+ПХТ - операция - селективная ХТ+ЭХЛ ?
o ЭХЛ - операция+интраоперационная ЭХЛ - ПХТ/селективная ХТ ?
Таблица 1. Локализация первичной опухоли при метастатическом поражении печени
| Локализация | Количество больных |
| Первичная карцинома Молочная железа Желудок Желчный пузырь Колоректальная область Поджелудочная железа Другие локализации | - 5 8 2 16 4 8 |
| Всего | 43 |