электрохимический лизис ЕДИНИЧНЫХ метастаЗОВ в печени:
РЕЗУЛЬТАТЫ 2-х летнего КЛИНИЧЕсКОГО наблюдения 43 больных.
А.В. Борсуков1, А.В.Бельков1, А.Н. Власов1, Р.А. Алибегов2, О.Д. Варчук2, В.И. Соловьев3, О.В.Андреева4, З.А. Лемешко5, Б.К. Момджян6.
(1. ПНИЛ медицинской академии «Ультразвуковые исследования и малоинвазивные технологии», Смоленск. 2. МЛПУ КБ №1, Смоленск. 3. Областной онкологический диспансер, Смоленск. 4.Областной институт патологии, Смоленск. 5. ММА им. И.М. Сеченова, Москва. 6. Российский научный Центр рентгенорадиологии, Москва.)
РЕФЕРАТ
В статье приведены данные об опыте клинического применения малоинвазивного электрохимического лизиса (ЭХЛ) как метода локального паллиативного лечения у 43 больных с единичными метастазами в печени из различных первичных опухолей (36 чрескожных лизисов метахронных метастазов и 7 интраоперационных вмешательств при синхронных метастазах). Время клинико-инструментального наблюдения за пациентами после лечения составило 24 месяца. Описана методика лизиса, оптимальное позиционирование электродов в фокусе поражения с позиции теории патоморфоза тканей после ЭХЛ. Предложены новые критерии оценки эффективности лечения с учетом возможностей и пределов локального лечения. Выживаемость составила: шестимесячная у больных с неколоректальными метастазами - 78%, с колоректальными - 89%, одногодичная выживаемость составила 67% и 85,5%; 1,5 летняя 32,7% и 81,3%, двухлетняя – 5,4% и 23,2% соответственно. Медиана выживаемости составила - 12,6 месяца. Проведен сравнительный анализ с другими методами лечения. Сделана клиническая оценка возникающих осложнений в виде токсического гепатита, подкапсульных гематом и тромбоза мелких ветвей портальной и печеночных вен: они не имели существенного клинического значения, не потребовали оперативного пособия и не оказали достоверного влияния на выживаемость. Предложено оптимальное позиционирование метода ЭХЛ в лечебном алгоритме ведения больных с метастатическим раком печени.
Актуальность. В гепатологии наблюдается резкое увеличение количества сложных компьютерных медицинских технологий. Они приобретают все большую значимость не только в диагностических алгоритмах, но и в малоинвазивных лечебных программах. Все большую актуальность приобретают методы локального малоинвазивного воздействия на очаговые поражения органов брюшной полости [1, 2, 8, 11, 14, 19, 22, 34]. Только за последние 2 года появились пилотные результаты малоинвазивного лечения злокачественных очаговых поражений печени методами радиочастотной аблации, «холодной» плазмы, электрохимического лизиса, лазерной аблации и т.д [3, 6, 13, 17, 35] . Все это порождает вопросы по ближайшим перспективам новых методов малоинвазивного лечения: эффективность, стоимость, побочные эффекты, показания и т.д [7, 20, 23]. Однако, крайне важными так же являются проблемы отдаленных результатов: место локальной терапии в лечебных алгоритмах, отдаленные ятрогенные последствия, эффективность комбинаций новых методик с традиционным лечением [15, 16, 26, 33].
Цель работы: провести оценку клинических результатов электрохимического лизиса (ЭХЛ) в паллиативном лечении единичных метастазов в печени из различных первичных опухолей с использованием различных оценочных критериев эффективности.
Материалы и методы. В течение 2002-04 гг. в проблемной научно-исследовательской лаборатории СГМА «Ультразвуковые исследования и малоинвазивные технологии» на базе МЛПУ «Клиническая больница № 1» и в лаборатории ангиохирургии Российского научного Центра рентгенорадиологии проведены сеансы ЭХЛ (от 1 до 5) у 43 больных с единичными метастазами в печень (от 1 до 5) после комбинированного лечения злокачественных опухолей различных локализаций. Распределение больных по первичной опухоли приведено в таблице 1. У 35 больных метастазы в печени были метахронными, у 8 человек – синхронными. Использовалась классификация метастазов в печени по L.Gennari et al.,1984 (таблица 2). На дооперационном этапе проводится УЗИ (в режимах B, PW, CW, оценка Vmax; Vmin – сосудов печени и сосудов очага, Volume Flow, RI, PI, + размеры, форма, структура очага). Проводился двухцентровый анализ ультразвуковой семиотики на базе ПНИЛ СГМА и ММА им. И. М. Сеченова для уменьшения доли субъективных и объективных ошибок. Диагноз предварительно был морфологически верифицирован у всех больных путем мультифокальных биопсий метастатического очага под УЗ-контролем. Полный блок патоморфологического исследования до и после ЭХЛ проводился в областном институте патологии г. Смоленска. В 36 случаях ЭХЛ проводилось чрескожно под УЗ – контролем, у 7 больных лечение проведено интраоперационно. Использовались чрескожные введения моно и биполярных платиновых электродов (ECU – 300, “Soering”, Германия) диаметром 2,0 и 2,5 мм. Позиционирование электродов в очаге основывалось на принципе параллельности, деления очага на 3 сегмента и зависимости расстояния между электродами от радиуса очага, но не более 15-20 мм . Патоморфологическим обоснованием позиционирования электродов в нашей работе являлась теория патоморфоза, возникающего после воздействия методом ЭХЛ на ткани печени и метастаза (Рис.1).
Принцип ЭХЛ основывается на прямом воздействии постоянного тока на метастаз с возникновением асептического некроза (1 этап) и отсроченного химического воздействия на опухоль продуктами электролиза в виде щелочи, кислоты и соединений платины (2 этап). Процесс ЭХЛ не сопровождается повышением температуры, что принципиально отличает этот метод от радиочастотной ,плазменной и лазерной аблации. Отсутствие температурных колебаний улучшает переносимость самой манипуляции ,что позволяет проводить лизис под местной анестезией [3, 24, 32]. Оценку эффективности лизиса проводят по нашей оригинальной методике, основанной на появлении на экране УЗ-прибора округлого эхопозитивного образования, которое к концу сеанса ЭХЛ должно захватить весь объем очага и не менее 5-10 мм вокруг него (Рис 2а).Данное образование должно сохраняться в неизмененных размерах до 24 часов после лизиса. В режиме цветного допплеровского картирования и энергетического допплера должно не наблюдаться признаков гемодинамики в проекции зоны лизиса и участка печени вокруг метастатического фокуса толщиной не менее 10 мм. Только при этих условиях имеется полный некроз тканей по неинвазивным инструментальным данным, что и является конечной целью ЭХЛ (Рис 2б). При отсутствии этих признаков сеансы ЭХЛ повторяют до тех пор, пока весь объем метастаза не будет захвачен эхопозитивным образованием [4]. ЭХЛ проводился по 2-м программам - на удаленной печени (10-40 минут после удаления) с метастазами и фрагментом здоровой ткани (in vitro) и непосредственно на больных in vivo (после получения информированного согласия пациента и разрешения Этического комитета). Центральным звеном оценки немедленной отсроченной и отдаленной эффективности ЭХЛ являлась мультифокальная биопсия под УЗ-контролем метастаза сразу же после лизиса и через 5,10,15 дней после лечения (Рис. 3). Исследования in vitro: 32 зоны ЭХЛ 2-3 сегментов печени после гемигепатэктомий у 8 пациентов предназначалось для подбора наиболее эффективного режима ЭХЛ для достижения максимального объема некроза. Исследования in vivo: 72 зоны ЭХЛ у 43 пациентов с единичными метастазами в печень.
УЗ-томография (УЗТ) в В ,СW и PW режимах проводилась эжедневно посла ЭХЛ в течение 5-ти дней, месяц с интервалом в 5-6 дней, а затем ежемесячно в течение 2-х лет. Референтными методами оценки ответа на лечение методом ЭХЛ через 1 месяц являлись компьютерная томография (КТ) и высокопольная (1,5Т) магнитно-резонансная томография (МРТ). Через 6 и 12 месяцев после анализа данных УЗТ, КТ, МРТ дифференцированно проводилась мультифокальная (не менее 5-ти точек) биопсия зоны лизиса в проекции метастаза. Комбинация ЭХЛ и других методов лечения не были стандартизированы из-за отсутствия в программах лечения больных со злокачественными образованиями локального воздействия на метастазы. В виду этого решение о виде комбинированного лечения, включающее ЭХЛ, принималось на врачебном консилиуме с учетом индивидуальных клинических особенностей больного.
Для уменьшения доли субъективных ошибок и выяснения степени воспроизводимости методик лечения, диагностики и программы оценочных критериев полученные результаты стандартизировались и обрабатывались методами количественной статистики, а так же с использованием непараметрических критериев. Обработка проводилась слепым методом в 3-х учреждениях с дальнейшим получением среднестатистических величин.
Для оценки индекса качества жизни применен общий опросник SF-36 и модуль специфического опросника EORTC QLQ-PC для паллиативного лечения онкологических больных.
Результаты исследования и их обсуждение. Результаты ЭХЛ на препаратах печени и метастатических фокусах in vitro обосновали оптимальный режим лизиса: сила тока 80 мА - 100 мА (n-8), длительность сеанса от 20 до 45 минут. Колебания параметров обусловлены индивидуальной переносимостью режима ЭХЛ. Количество сеансов зависело от структуры метастаза, локализации, размеров, тяжести состояния пациента. Наблюдался in vitro четко определяемый участок некроза от 25 до 40 мм в диаметре после 35-45 минут лизиса с вышеуказанными параметрами.
При статистической оценке критериев эффективности гистологического, цитологического и ультразвукового во время сеансов ЭХЛ наблюдалась выраженная корреляция между допплеровскими УЗ-признаками и патоморфозом тканей 4 степени в зоне лизиса. При исчезновении васкуляризации в объеме очага после ЭХЛ в течение 1-5 дней в режиме энергетического допплера с достоверностью до 0,97 в этой зоне имеется асептический коагуляционный некроз (Рис.2-б). В отсроченном (до 3 месяцев) и отдаленном периодах (12 месяцев наблюдения) корреляции УЗТ и патоморфоза не наблюдалось. Выявлена слабая корреляционная зависимость между патоморфозом тканей 3-4 степеней ,полученных в результате биопсии зоны лизиса и данными мониторирования УЗ-признаков в режиме энергетического допплера в отсроченном периоде. Многообещающим выглядит феномен «электрометки», возникающий в тканях при патоморфозе 3 -2 степени у 95% больных после лизиса. На гистологических препаратах четко наблюдается поляризация клеток с признаками глубокой дистрофии внутриклеточных органелл с высокой вероятностью дальнейшего развития апоптоза (Рис 4).