Критерии эффективности локальной инъекционной терапии этанолом злокачественных опухолей были следующими:
- уменьшение размеров очага по данным УЗИ, КТ, МРТ, ангиографии;
- уменьшение васкуляризации опухоли по данным повторной ангиографии;
- снижение коэффициента дифференциального накопления (КДН) туморотропного препарата опухоль/нормальная ткань печени в динамике при повторной двухизотопной субтракционной Сц печени с 67Ga цитратом и 99 mTc- коллоидом;
- некроз опухолевой ткани по результатам повторных трепан-биопсий;
- уменьшение показателя опухоль-специфического маркера в сыворотке крови относительно исходных цифр через месяц после выполнения процедуры.
Все вышеперечисленные критерии учитывали в совокупности.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Наш опыт выполнения локальной инъекционной терапии злокачественных опухолей печени показывает высокую степень безопасности манипуляции. В результате процедуры угрожающих жизни осложнений не было. Продолжительность пребывания в стационаре после локальной инъекционной терапии составляла от 3 до 8 дней (в среднем 5,5 дней).
Наблюдались следующие побочные явления: болевой синдром различной степени выраженности, лихорадка до 39,0°С, явления алкогольной интоксикации лёгкой степени, незначительные сдвиги в клинических и биохимических анализах крови. Правосторонний плеврит развился после 3 процедур (4%). В течение нескольких суток при контрольном УЗИ выявляли периферический отек вокруг алкоголизированных очагов (38 наблюдений). В этих случаях регистрировали лейкоцитоз с незначительным сдвигом формулы. Болевой синдром различной степени выраженности при введении этанола развивался во время выполнения всех манипуляций. В 53 случаях (84,5%) он был умеренным, длился несколько часов и был купирован нестероидными противовоспалительными средствами. В одном наблюдении (1,3%) отмечались явления болевого шока 1 степени.
В результате комбинированного лечения с применением интратуморального введения этанола уменьшение объёма очагов ГЦР отмечено с 430,2+136,8 см3 до 41,8+14 см3. Повторного увеличения объема ранее алкоголизированных очагов ГЦР отмечено не было. У двух пациентов возникли новые очаги в других сегментах печени (4 новообразования). В состоянии ремиссии длительностью 38 и 67 мес от начала лечения находятся двое больных с ГЦР. На рисунке 2 представлены ангиограммы пациента с неоперабельным ГЦР до начала лечения и через пять лет после комбинированного применения ХЭПА с доксорубицином и алкоголизации опухоли этиловым спиртом. По данным комплексного обследования (КТ, пункционная трепан-биопсия, СцГ с цитратом галлия) достигнут полный некроз опухоли.
В группе пациентов с метастатическим поражением печени в результате алкоголизации произошло уменьшение размеров 26 очагов, а 14 образований перестали визуализироваться (УЗИ, КТ, МРТ, двухизотопная субтракционная сцинтиграфия печени 67Ga-цитратом и 99mTc-коллоидом). Повторного увеличения ранее алкоголизированных опухолей не было. В настоящее время в сроки от 12 до 16 мес живы три пациента без признаков прогрессирования заболевания (с метастазами КР - 1, рака почки - 1, карциноида тонкой кишки – 1). Очаги в других сегментах печени развились у 20 (59%) больных в сроки от 6,5 до 29 мес (в среднем 14,7+5,3 мес). Причиной смерти 11 (32%) больных послужило внепеченочное прогрессирование заболевания, у 6 из них развились множественные метастазы в легких, костях и канцероматоз брюшной полости. У больных с метастатическим КР произошло уменьшение алкоголизированных образований с 15,5+1,6 см3 до 1,8+0,3 см3 (на 88,4+5,7% от первоначального объёма). Средняя продолжительность жизни среди пациентов этой группы - 20,2+2,0 мес (от 10 до 32 мес). Однолетняя выживаемость составила 83%, 3-летняя - 8%.
После аблации этанолом произошло уменьшение объема метастазов НКР с 13,9+4,3 см3 до 2,9+2,4 см3. Среднее уменьшение объёма очагов составило 79% от исходных значений. В данной группе средняя продолжительность жизни пациентов составила 32,3+6,8 мес (от 11 до 79 мес). Выживаемость в сроки 1, 2 и 3 года составила 91%, 64% и 11% соответственно.
Двухизотопная субтракционная сцинтиграфия печени с 67Ga цитратом и 99 m Tc- коллоидом с расчетом коэффициента дифференциального накопления (КДН) туморотропного препарата опухоль/нормальная ткань печени в динамике выполнена 11 пациентам со злокачественными опухолями. При этом отмечено снижение КДН с 3,16+0,49 до 0,15+0,07, что свидетельствует о хорошем местном некротическом эффекте, развившимся в опухолях после интратуморального введения этанола.
Исследование онкомаркеров в динамике до начала и в процессе лечения выполнялось 15 пациентам, всего 58 исследований. После алкоголизации злокачественных опухолей произошло снижение α-фетопротеина, СА-242 и СА-15-3 относительно исходных значений на 34,7+4,9%, 51,8+6,7% и 69,5+8,2% соответственно. В случае прогрессирования заболевания (появление новых метастатических опухолей) регистрировали повторный рост уровня специфических онкомаркеров у 13 (87%) обследованных пациентов. Ложноотрицательные результаты получены в 11 (10,8%) наблюдениях.
Повторные пункционные трепан-биопсии алкоголизированных опухолей были выполнены у пяти пациентов с первичным и метастатическим раком печени. По данным гистологического исследования во всех случаях достигнут некроз опухолевой ткани (рис. 3).
ОБСУЖДЕНИЕ
У большинства пациентов злокачественные опухоли печени диагностируют в неоперабельной стадии. В этой связи все больше исследователей высказывают мнение о целесообразности различных методов деструкции неоперабельных злокачественных опухолей печени для достижения локального контроля над их ростом [4; 5; 8; 9; 20].
Наш опыт применения локальной инъекционной терапии этиловым спиртом злокачественных опухолей печени свидетельствует о безопасности метода. Мы не встретили таких осложнений описанных ранее в литературе как: алкогольного стеатогепатита и тромбоза воротной вены [22; 23], кровотечения в брюшную полость, гемобилии, острой печёночной недостаточности, перитонита, желтухи, острого холангита, инфаркта и абсцесса печени [11; 23; 24]. При анализе публикаций на эту тему складывается впечатление, что перечисленные проблемы возникает при введении больших доз спирта в опухоли, размеры которых превышают 5 см в диаметре. Мы стремились использовать одномоментно не более 30 мл этилового спирта. Также обращали внимание на правильный выбор траектории введения иглы. Важно, чтобы между точкой прокола глиссоновой капсулы и опухолью было не менее 3 см здоровой паренхимы печени.
По мнению ряда авторов, в настоящее время не существует малоинвазивного метода аблации, вызывающего 100% некроз злокачественной опухоли [6; 17]. Идеальным объектом для алкоголизации является небольшой ГЦР (диаметром 1-3 см с одним - двумя дочерними узлами) [1, 14, 20].
При анализе литературы, посвящённой результатам аблации этанолом метастатических опухолей, складывается противоречивое впечатление об эффективности методики. Большинство авторов считают, что при лечении метастатических опухолей печени более показана радиочастотная аблация [8; 11; 15; 20]. A. Mazziotti [13] утверждает, что выполнение любого вида локальной деструкции при секундарном поражении печени нецелесообразно. A. Giorgio с соавт. [14] имели хороший эффект после алкоголизации метастатических узлов диаметром от 35- 92 мм. А.В. Борсуков с соавт. [21] при гистологическом исследовании материала повторных трепан-биопсий алкоголизированных метастазов колоректального рака в печень у 26 пациентов получили рубцовую ткань без признаков опухолевого роста. В эксперименте Hahn P.F [25] неполный некроз опухолевого очага развился в 89% случаев. В работе Siperstein A.E. [11] указывается на развитие продолженного опухолевого роста в 6% алокоголизированных очагов, размеры которых варьировали от 1,3 до 10 см. В нашем исследовании приведены результаты алкоголизации небольших метастатических опухолей, что объясняет полученные результаты. Кроме того, мы считаем принципиальным комбинированное применение эндоваскулярного лечения и локальной деструкции метастатазов.
В настоящее время работы, отражающие перспективы комбинированного применения химиоэмболизации печёночной артерии, локальной деструкции опухоли и хирургического лечения при злокачественных опухолях печени, малочисленны [2; 16; 26]. В нашей работе большое значение имел выбор зоны локального введения этанола в большие опухоли. Мы стремились вводить спирт в зоны продолженного опухолевого роста, не накопившие по данным КТ химиомаслянную суспензию после выполнения ХЭПА. Это позволяло уменьшить дозу этанола и увеличить интервалы между эндоваскулярными процедурами. Такой подход позволил успешно применять методику у пациентов даже с большими опухолями ГЦР.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1) Donckiek V., Van Laethem J.L., Van Gansbeke D., et al. New consideration for an overall approach to treat hepatocellular carcinoma in cirrotic patients // J. Surg. Oncol. - 2003. - Vol.84. - P. 36-44.
2) Малиновский Н.Н., Северцев А.Н., Смирнова Н.Б. Циторедуктивная хирургия метастазов колоректального рака в печени: принципы и интраартериальная регионарная химиотерапия // Хирургия. -2003.- №3. – С.14-21.
3) Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Показания и противопоказания к резекциям печени по поводу метастазов колоректального рака. Ценность факторов прогноза и их классификация // Анн. Хир. Гепатол. – 2003. – Т. 8, № 1. - С.110-118.